通過改良升級藥物劑型，可以降低藥物副作用，提升患者依從性，延長產品生命周期。今年年初，一條消息在醫藥圈廣為傳播，綠葉制藥的創新藥物注射用利培酮緩釋微球（LY03004）已進入美國NDA申請準備的最后階段。這款藥物有望成為我國首個在美國獲批的長效創新制劑。這是中國本土企業首次依靠制劑創新參與國際競爭，具有重要意義。

　　利培酮作為一款抗精神病的老藥，經歷多次化學結構和劑型的改良，降低了用藥的副作用，提升了患者的依從性，同時也延長了產品的生命周期，為制藥企業帶來了利潤。藥物劑型的改造升級，一直是中外制藥企業關注的重點。本文以3個抗精神病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例，淺析藥物劑型的改良升級過程。

　　阿立哌唑

　　劑型不斷改進，降低用藥頻率　因為特殊的用藥人群，提高患者的依從性一直是抗精神病藥物的關注重點。阿立哌唑從誕生之日起就不斷被改造劑型，隨著劑型不斷改良，用藥頻率也從最初的每日1次改為后來的1月1次，患者的順應性大大提升。

　　插上科技翅膀，開發數字化藥物　阿立哌唑原研企業日本大冢制藥與美國數字醫藥公司Proteus合作，對阿立哌唑進行了高科技改造，開發了全球首個數字化藥物Abilify Mycite（含有傳感器的阿立哌唑片），這是一款藥物-設備組合產品，在口服阿立哌唑片中內嵌了一款攝入性事件標記（IEM）傳感器。

　　化學結構改造，延長產品生命周期　大冢制藥和靈北公司合作，對阿立哌唑進行結構改造，得到了Brexpiprazole(依匹哌唑)，該藥用于重度抑郁癥輔助治療和精神分裂癥。

　　仿制藥企業劑型改造分一杯羹　愛爾蘭公司Alkermes于2015年成功將阿立哌唑開發成月桂酰阿立哌唑，將阿立哌唑開發成了前藥，在阿立哌唑市場成功分一杯羹。而且，該公司在成功開發出新制劑后并沒有停滯不前，而是走上了自

　　己的改造升級之路。ARISTADA INITIO　采用Alkermes專有的納米晶體技術，與ARISTADA

　　相比，使用較小粒徑的緩釋制劑，以加快溶解速度，從而更快達到有效濃度（見圖1）。

　　利培酮

　　劑型改造延長給藥周期  利培酮和阿立哌唑一樣，通過劑型改造不斷延長藥物的用藥周期：從最初的普通片需1天兩次用藥，到后來的肌肉注射緩釋微球兩周1次，再到現在的棕櫚酸帕利哌酮3個月用藥1次。各種緩釋技術的運用，將緩釋效果推向了極致。3個月用1次藥物，1年只需要用4次，對于患者來說，順應性得到了極其顯著的提高。

　　從代謝產物中尋找新藥  帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要代謝產物。其藥理活性較利培酮低，但是其具有更長的半衰期和更高的穩態血藥濃度。而帕利哌酮與棕櫚酸成酯后變成棕櫚酸帕利哌酮，該藥溶解度極低，結合納米晶體制劑技術，可制備成混懸注射劑，顯著延長了給藥周期。

　　仿制藥企業爭相布局開發  目前有大量仿制藥企業對利培酮進行仿制，其中有不少企業嘗試對其劑型進行改造，除了綠葉制藥開發的注射用利培酮緩釋微球新制劑外，Indivior公司開發了皮下注射的緩釋混懸劑，劑型和給藥方式都發生了改變，用藥頻率也延長為1個月１次（見圖2）。

　　奧氮平

　　同樣，奧氮平也是通過不同的劑型改造延長了給藥周期，普通片最初需要每天給藥1~2次，而開發成肌肉注射的混懸劑之后，給藥周期延長到2~4周1次（見圖3）。

　　通過對上述3個藥物進行分析可以發現，國外藥企開發的新藥上市后會對其劑型進行持續的改造升級。當前，我國新藥開發正處于上升階段，越來越多的新藥上市，如何對其進行劑型或者化學結構的改造，增加患者的順應性，延長產品的生命周期，應該受到重視。此外，很多仿制藥企業，通過對市場潛力較大的上市藥品進行劑型改造，異軍突起，這也是目前國內企業以相對較低的成本進軍國際高端仿制藥市場的可行策略之一。 （藥渡供稿）