靶向療法給許多肺癌患者帶來了臨床益處。但對于部分患者而言，雖然一開始會出現靶向療法帶來的緩解，但隨著治療進展，腫瘤會變得耐藥。近日，來自美國加州大學舊金山分校（UCSF）的研究者發現了一種讓肺癌產生獲得性耐藥的機制，并據此設計出了新的組合療法。這種療法在臨床前研究中展現出了良好的抗癌效果，有望給晚期肺癌患者帶來新的希望。相關論文發表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。

　　肺癌是全球癌癥致死的主要原因之一，某些肺癌的特征在于名為EGFR的蛋白質發生突變。EGFR是一種促進細胞生長和分裂的生長因子受體蛋白，它好比是細胞信號途徑上的開關，告訴細胞何時適合生長和分裂（開），何時停止增殖（關）。在健康狀態下，EGFR開關受生長因子緊密調控，但肺癌中發現的EGFR突變形式則長期處于“開”的狀態，這會導致異常細胞增殖，并將健康組織轉化為癌癥。

　　因為EGFR在肺癌發展中的驅動作用，多種治療肺癌的靶向藥都試圖通過抑制突變EGFR活性來抗癌。現已有多種針對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市，第一代包括易瑞沙（gefitinib）和特羅凱（erlotinib）等，第二代則有達克替尼（dacomitinib）等。這些藥物能為許多患者帶來臨床益處，但不幸的是，幾乎所有最初受益于TKI治療的患者都會發展成獲得性耐藥，病情出現進展。其中約一半的患者具有EGFR T790M突變。第三代TKI就注重針對EGFR T790M突變來調節，比如阿斯利康（AstraZeneca）的小分子靶向藥Tagrisso (osimertinib)，就是目前在美國首個且唯一獲批用于治療EGFR T790M突變肺癌的藥物。盡管已有連續三代日益強效的靶向療法，療效卻難以持久，患者會出現長達18個月的緩解，然后腫瘤復發，不但具有耐藥性，還比以往更具侵略性。

　　發生耐藥性的原因之一是腫瘤具有極高的生存能力，它們在最初會屈服于靶向療法的沖擊，但之后能重新連接自身的信號，激活旁逸斜出的生存途徑繼續存活，逃避靶向藥物的擊殺——這意味著這些肺癌細胞不再依賴于EGFR的驅動而存活，因此繼續用EGFR抑制劑收效甚微。

　　但具體而言，腫瘤細胞是利用了什么其它信號通路來存活的呢？為了確定讓癌細胞產生獲得性耐藥的因素，研究者對多種具有突變EGFR的肺癌細胞系進行了試驗。他們在體外組織培養中用osimertinib或rociletinib處理細胞誘發針對TKI的耐藥性。rociletinib和osimertinib一樣，也是針對EGFR突變蛋白的第三代TKI。在用藥的最初，這些TKI能抑制癌細胞生長，但僅僅6周癌細胞就發展出了耐藥性。

　　在癌細胞發展出耐藥性后，研究人員給它們施用了另外94種藥物，看看是否有其它藥物能逆轉這種獲得性耐藥。他們發現，當與osimertinib或者rociletinib聯合使用時，一種針對名為Aurora Kinase A的蛋白質的藥物能夠一次性地殺死癌細胞！

　　研究者接下來在動物中進行了體內試驗，將晚期肺癌患者的耐藥性腫瘤移植到小鼠中，然后采用TKI治療。他們觀察到了與體外實驗類似的結果：單獨用EGFR抑制劑治療小鼠時，那些耐藥性腫瘤繼續生長，但同時采用靶向EGFR和Aurora Kinase A的聯合療法時，耐藥性腫瘤縮小了，并且在小鼠中沒有觀察到毒性。

　　Aurora Kinase A在腫瘤學界廣為人知，通常認為它與細胞周期調控相關，在細胞減數分裂和有絲分裂過程中有重要作用?？上У氖?，過往針對該激酶進行抑制的相關臨床試驗并不順利。現在研究者發現，與EGFR不同，Aurora Kinase A不是肺癌的驅動基因，它本身并不能促進腫瘤生長。因此，僅對Aurora Kinase A進行抑制的治療方案難以阻止癌癥的進展。

　　但是，Aurora Kinase A能給惡性腫瘤提供一種逃避死亡的方法。當osimertinib和rociletinib關閉突變EGFR后，不僅會減緩癌癥的生長速度，還會觸發細胞的凋亡途徑，讓細胞自殺死亡。而Aurora Kinase A能夠關閉細胞的自殺途徑，并且獨立于EGFR的狀態。無論EGFR的指令是什么，Aurora Kinase A都能沉默細胞的自殺信號，從而保證了癌癥的繼續存活。通過同時靶向突變EGFR和Aurora Kinase A，研究者封閉了腫瘤細胞的生長驅動因素和逃生艙，因此能有效地擊殺癌細胞。

　　“Aurora Kinase A從未與癌癥耐藥性相關聯，它是一種產生耐藥性的新途徑，”論文資深作者，UCSF生物工程和治療科學系副教授Sourav Bandyopadhyay博士說：“我們希望這項工作能夠重新激發醫藥公司對細胞周期抑制劑，比如Aurora Kinase A抑制劑的興趣，我們相信這類分子在與其他靶向治療相結合時具有令人驚訝的能力?！?/p>

　　值得一提的是，在這項研究中研究者不僅發現了一種新的組合療法，他們還發現了一種生物標志物，可以顯示患者是否有可能從針對EGFR和Aurora Kinase A的聯合療法中獲益：研究者在多名晚期肺癌患者的耐藥性肺癌活檢組織中發現了一種名為TPX2的蛋白質表達水平升高。已知TPX2可以激活Aurora Kinase A。研究者認為，TPX2蛋白質的水平可以幫助臨床醫生確定患者的腫瘤是否適用聯合療法。

　　“隨著越來越多的患者開始用上第三代EGFR抑制劑，我們的工作描繪了一種可能存在于大部分患者中的新耐藥機制，并且可以使用現有的Aurora激酶抑制劑進行靶向治療。我們希望這一結果能夠促進新試驗的開展，讓具有突變型EGFR的患者可以從中獲益?！盨ourav Bandyopadhyay博士評論道。