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       “我們這個群體對‘同情用藥’關注已久，也有病友曾嘗試到海外獲取‘同情用藥’”,罕見病發展中心創始人黃如方介紹，對很多患者來說，一些藥物有可能終止嚴重癥狀進展或是挽救生命，早一天用上就早一天有可能獲得生命的希望。2017年8月，該中心曾組織了一個包括病友和醫護人員、企業代表的小型研討會，介紹了“同情用藥”制度。“當時我們認為在中國實現‘同情用藥’還不太容易，沒想在4個月后就看到了希望。”

    中國醫藥報記者 落楠 報道  2017年12月20日， 國家食品藥品監管總局發布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法》（征求意見稿）（以下簡稱《征求意見稿》），擬允許在一些特定情況下，給急需的患者在開展臨床試驗的機構內使用尚未得到批準上市的藥物。這被業內人士視作建立中國版“同情用藥”制度的信號。

       多點出擊控風險

       對“同情用藥”也不乏擔心的聲音：未經批準上市的藥物直接給到患者，要“冷思考”，要“且行且珍重”。事實上，“同情用藥”制度在國際上踐行多年，已經積累了相當豐富的經驗。在方恩（天津）醫藥發展有限公司董事長張丹看來，“《征求意見稿》充分借鑒了國際經驗，從多個方面來防范風險”。

       在《征求意見稿》中，企業、臨床試驗機構、監管方都必須承擔相應責任，從而最大限度降低風險：

       對企業來說，除了提交該藥物安全有效的證據外，還需要制定嚴格的操作規程，參考藥物臨床試驗質量管理規范（GCP），監督拓展性臨床試驗的進行。

       對研究者來說，除了掌握患者病情及進展情況外，還要為患者使用藥物的“獲益大于風險”背書。同時，研究者也是知情同意告知和不良反應事件收集兩項關鍵任務的負責人。

       對藥審中心來說，除了評估企業提供的相關資料外，還需要平衡新藥上市時間對患者需求滿足程度的影響，如果拓展性臨床試驗影響到注冊臨床試驗的順利開展，則藥審中心有權要求停止拓展性臨床試驗。

       “《征求意見稿》的目的是鼓勵突破性創新，讓成果早日惠及患者。但為了防止‘濫用’，《征求意見稿》結合中國國情，提出一些限制性措施，以保障各方權益。比如說，不同于某些國家的做法，我國拓展性臨床試驗的申請人僅有注冊申請人，而大多數注冊申請人是企業。”中國醫藥科技成果轉化中心主任芮國忠認為，這一方面是考慮到我國患者對新藥信息的獲悉不一定及時、準確；另一方面也是因為如果發生風險，企業的應對能力大于患者個體。

       值得一提的是，《征求意見稿》分別說明了注冊申請人、研究者和藥審中心在不良反應事件中的角色，從而構建起保護患者的完整閉環，“這點甚至ICH（國際人用藥品注冊技術協調會）成員國日本都尚未做到。”一位業內人士告訴記者。

表  美國與歐盟（法國）“同情用藥”的適用范圍及適用申請階段

（信息來自《Regenerative Therapy》，本報實習記者李雅楠整理）

       權衡利益與隱患

       對企業來說，是否開展“同情用藥”，需要充分權衡利益與隱患。

       芮國忠認為，拓展性臨床試驗事實上有助于企業降低研發成本。“開展拓展性臨床試驗的企業可以從患者身上獲得有用的數據，這對藥品的開發和適應證選擇是有幫助的，尤其在國內外臨床試驗費用上升的大環境下，獲取更多的藥物對人體的實用性數據，其實是有助于降低成本的。”

       “企業能從拓展性臨床試驗中間接獲益。” 張丹說，拓展性臨床試驗對企業的吸引力在于：一方面，源于“同情用藥”患者的數據能為企業補充安全性數據庫所需要的數據——這是藥品獲批的三個關鍵數據之一。另一方面，如果按照GCP的要求認真執行，收集到的數據能給企業后續研發提供思路，使企業避開可能的失誤，優化后續臨床試驗。此外，在拓展性臨床試驗中，倫理委員會、醫院和醫護人員都對試驗產品有了了解，這有利于進一步促成企業與醫院在藥品臨床試驗環節和上市后使用階段的合作。

       張丹提醒企業，開展拓展性臨床試驗需要企業投入大量的金錢和精力。企業要進行臨床試驗倫理申報、設計給藥方案，還要建立一整套系統來監測并上報患者的相關數據及不良事件。

       此外，能否掌控醫療機構開展“同情用藥”的具體情況，也給企業帶來相當的考驗。“在Ⅰ期~Ⅲ期臨床試驗中，企業對藥品的研究是循序漸進的，能依據前一個環節的數據及時調整后續環節的試驗用藥的用量。但拓展性臨床試驗是一個跨越式的環節，在研藥品被直接用作治療用藥，企業對于藥品的用量、用法存在顧慮，也擔心如果臨床試驗機構使用藥物不當，會對研發帶來反作用。”芮國忠補充道。

        在國外，不乏因“同情用藥”的意外事件導致產品正常研發推遲的案例。以美國加州藥企CytRx為例，因一名患者納入“同情用藥”項目后死亡，美國食品藥品管理局（FDA）對相關產品的一項臨床研究發出了“部分暫停”的命令。盡管該公司澄清，“這名患者在入組前就患有晚期癌癥，并不符合公司任何一項臨床研究的入組標準”，但仍需重新修改該產品的所有臨床方案，包括制定新的入組/排除標準和患者篩查評估程序，給藥前進行血清檢測等。兩個月后，FDA才解除了上述限制。

        芮國忠提醒，如果企業確定要開展拓展性臨床試驗，企業和臨床試驗機構必須就責任界定提前進行協商并形成協議，以免最糟糕的情況發生后，雙方推諉責任。“我的建議是，如果問題出在藥品質量上，則企業負責；如果是由于使用不當發生傷害，臨床試驗機構要擔責。”

       準確劃分責任的前提是要保證試驗數據真實，因此有必要對拓展性臨床試驗進行全鏈條的稽查，嚴防數據造假。“在監管部門嚴查臨床數據造假、臨床試驗機構資格認定改為備案管理后，企業應該選擇與那些愿意接受企業監督的臨床試驗機構合作。”張丹說。

       培訓教育正當時

       在張丹看來，相關機構要從現在就開始為患者、企業和臨床試驗機構介紹國外“同情用藥”的案例，讓他們做好開展拓展性臨床試驗的準備。

       開展拓展性臨床試驗最為關鍵的是，患者的權益必須得到充分保護。一方面，接受“同情用藥”的患者不是一般的受試者，而是正面臨嚴重生命威脅的患者，其中部分患者更是因生理原因無法進入臨床試驗組的特殊群體；另一方面，用作治療的藥物還是臨床試驗產品，治療的結果具有不確定性。在這種情況下，企業和臨床試驗機構必須在倫理上有更充分的考量。北京大學醫學人文研究院教授叢亞麗認為，必須強化對患者的告知程序，不要讓簽署知情同意書變成一種形式。在此之前，還要為患者建立多重保護措施。比如，為患者開展“同情用藥”的臨床醫生或研究者必須對相關藥品有著充分了解；同時，為了防止判斷失誤，還必須有一個機構來對患者用藥的合理性進行審核，以保護患者。“倫理委員會是一個可選機構，或可考慮效仿國外的做法，成立專門的‘同情用藥’咨詢委員會。”叢亞麗說。

       “患者自身也要對‘同情用藥’有充分的認識。”黃如方認為，患者教育必須跟上。患者及其家屬需要更加客觀地看待“同情用藥”，勇于承擔可能的風險。“在企業和臨床試驗機構對患者設置完善的保護措施的基礎上，如果最糟糕的情況發生，不能把所有的責任都推到企業和臨床試驗機構身上。”在他看來，如果苛求企業和臨床試驗機構承擔不適當的責任，可能會打擊企業和臨床試驗機構開展拓展性臨床試驗的積極性，使患者群體獲得救助的機會減少。

       相關鏈接

       “同情用藥”倫理學原則  以埃博拉試驗用藥物/疫苗應用倫理學原則為例

       1.協作關系

       當地社會和利益相關者參與計劃、實施和監督臨床試驗；確保利益相關方在臨床試驗實施或結果中獲益（例如，加強衛生系統建設，幫助獲得批準的治療或疫苗）。

       2.社會價值

       確保數據真實可靠（例如，告知大眾需要進一步試驗、上市或退市的決定）；傳播知識。

       3.科學價值

       根據相關數據制訂計劃（例如，臨床前數據、同情性使用數據）；確保臨床試驗能夠實現科學目的（例如，隨機分配受試者獲得試驗性藥物+支持治療，或安慰劑對照+支持治療）；確保試驗的可操作性（例如，擁有足夠的基礎設施來監測受試者并收集數據）。

       4.公平選擇研究對象

       選擇標準應保持透明，并始終堅持該標準；選擇能確保研究結果科學真實的對象（例如，排除病情嚴重的埃博拉患者，以減少副作用的混雜因素）；避免富有者、有優越社會關系的人優先。

       5.有利的風險-獲益比

       根據所有相關數據評估受試者的風險和可能的獲益；使受試者的風險最小化（例如，提供支持治療，監測副作用，建立數據和安全監測委員會）。

       6.獨立審查

       通過倫理審查或監督確保公眾問責；通過保證透明性（例如，第三方或非政府組織審查），確保公眾問責。

       7.知情同意

       披露信息,并以合適的方式和語言形式獲得自愿和知情同意；合適的情況下實施社區和家庭額外的知情同意；確保拒絕和退出的自由。

       8.尊重受試者和研究團體

       監測和治療醫源性失調（例如，副作用、試驗中研究相關的損傷）；保護受試者隱私；在研究過程中向受試者提供相關信息； 為研究造成的損傷提供補償；向受試者及研究團體告知研究結果。（信息來自《柳葉刀》雜志，本報記者落楠整理）

       延伸閱讀

       “救救Josh”

       對于9個月大就被確診患有腎臟惡性橫紋肌樣腫瘤、7歲時因骨髓移植受到腺病毒感染的美國弗吉尼亞州男孩Josh Hardy來說，“同情用藥”給了他一個能夠健康活著的機會。但這次“同情用藥”，也給生產抗病毒藥物的美國Chimerix公司和最終做出給藥決定的該公司CEO帶來了巨大壓力。

       在感染腺病毒之前，Josh在家人的支持下已經熬過了一輪又一輪的化療、放療和手術，成功戰勝了原位腫瘤和兩輪轉移。還沒來得及慶祝骨髓移植的勝利，Josh的家人就被醫生告知：小Josh的腎功能不允許他接受常規的腺病毒治療；如果病毒感染得不到控制，一切努力都將功虧一簣，Josh的生命也將很快走到盡頭。醫生說，Chimerix公司已經完成Ⅲ期臨床研究的產品Brincidofovir或許對Josh有用。Josh的父親很快與Chimerix公司取得了聯系，但得到的回復是，拒絕。再問，再拒。

       Chimerix公司并非不近人情：在Brincidofovir剛剛被證實安全有效時，該藥曾以“同情用藥”的方式治療過數位患者。作為一家小型創新藥研發公司，沒有已上市產品作為收入來源，成立14年來累計虧損1.73億美元，Chimerix需要盡快讓該產品上市。2012年，該公司決心集中資源加速Brincidofovir的上市進程，于是向美國食品藥品管理局（FDA）申請終止了“同情用藥”計劃。這一次，他們不愿為Josh破例。

       Josh的父母沒有放棄。在一個非營利組織的幫助下，“救救Josh”這個話題通過各類媒介迅速傳播，并最終獲得了全美主流媒體的關注。Facebook也為Josh專門建立主頁，呼吁網友點贊支持Josh。一周內，該頁面獲得了逾2.7萬個“贊”。更有狂熱者用電話、郵件、推特等方式向Chimerix公司施壓，希望其為Josh提供幫助。

       終于，Chimerix公司以新增臨床試驗的方式幫助Josh獲得了藥物。不久，Josh的病情明顯好轉并出院。但是，Chimerix公司做出“同情給藥”決定的CEO沒有等到Josh出院就被迫辭職了。批評者認為，CEO的決策雖然為Josh新增了臨床試驗機會，但也會推遲其他患者獲得藥物的時間。

       故事有個悲傷的結局：盡管Josh如愿獲得了藥物并治愈了感染，但這并沒有挽救他的生命。2017年9月，Josh辭世。然而不管怎樣，“同情用藥”曾帶給Josh生活質量的改善和生命的希望。（本報實習生李雅楠編譯整理）

（責任編輯：郭思男）

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