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    在近日北京協(xié)和醫(yī)院舉辦的第二屆“北京協(xié)和下丘腦垂體疾病高峰論壇”上，與會(huì)專家紛紛把目光投向了正處在生長(zhǎng)發(fā)育中的兒童和青少年。其中最受大家關(guān)注的話題就是“性早熟”與“矮小癥”的診治新進(jìn)展。       
    
    本次高峰論壇主席、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師伍學(xué)焱教授告訴記者，生長(zhǎng)發(fā)育影響一生！生長(zhǎng)和發(fā)育是兩個(gè)不同的概念，生長(zhǎng)指身材長(zhǎng)高，發(fā)育指功能變得成熟。生長(zhǎng)和發(fā)育常常如影隨行。眾所周知，我們的身體生長(zhǎng)到一定的階段時(shí)，便開(kāi)始了發(fā)育；而出現(xiàn)發(fā)育時(shí)，身體的生長(zhǎng)速度又明顯加快。性早熟與矮小癥都是發(fā)生在兒童、青少年時(shí)期的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。這兩種疾病的發(fā)病率近年來(lái)都呈上升趨勢(shì)，它們不僅對(duì)患兒的“終身高（FAH）”有顯著影響，更對(duì)患兒的心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響，只有早診斷、早治療才能獲得良好的預(yù)后。關(guān)注成長(zhǎng)發(fā)育中的孩子不單是家長(zhǎng)和醫(yī)務(wù)工作者的責(zé)任，還需要全社會(huì)共同參與。       
    
    性早熟可用藥物干預(yù)       
    
    男孩在9歲以前，女孩在8歲以前出現(xiàn)青春期性征發(fā)育現(xiàn)象稱為性早熟（CPP）。伍學(xué)焱告訴記者，臨床上對(duì)性早熟有不同分類方法，目前最常用的是根據(jù)有無(wú)下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的啟動(dòng)，分為真性性早熟和假性性早熟。前者又稱為中樞性、完全性、促性腺激素釋放激素依賴性性早熟；后者又稱為外周性、促性腺激素釋放激素非依賴性性早熟。臨床上可通過(guò)性激素測(cè)定、促性腺激素釋放激素（GnRH）或促性腺素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）興奮試驗(yàn)、骨齡測(cè)定等方法協(xié)助鑒別真性還是假性性早熟。       
    
    女性中樞性性早熟多為特發(fā)性，占CPP的80%~90%以上，但發(fā)病機(jī)制不明；男性真性性早熟多為顱內(nèi)腫瘤所致，如膠質(zhì)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤等。引起假性性早熟的性激素可來(lái)源于性腺、腎上腺、分泌性激素的腫瘤或通過(guò)外源攝入。對(duì)于女性假性性早熟，常見(jiàn)的病因有McCune Albright綜合征、卵巢囊腫、卵巢腫瘤、原發(fā)甲減、腎上腺皮質(zhì)瘤或癌，以及誤服避孕藥等。男性假性性早熟需警惕來(lái)源于生殖細(xì)胞的腫瘤，由于這些腫瘤會(huì)分泌大量的β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG），其具有促性腺激素的作用，可刺激睪丸分泌大量的雄激素。       
    
    伍學(xué)焱強(qiáng)調(diào)，性早熟的危害最重要的一點(diǎn)就是由于骨骺提前閉合，導(dǎo)致患兒的成年終身高降低，患兒由此產(chǎn)生嚴(yán)重的社會(huì)心理負(fù)擔(dān)。因此，無(wú)論是真性性早熟，還是假性性早熟都需要及早診斷，以便盡早治療；甚至對(duì)不能明確病因的性早熟也應(yīng)予以治療，治療的最終目的就是要延緩骨齡的進(jìn)展。       
    
    目前，臨床上對(duì)于特發(fā)性真性性早熟予以促性腺激素釋放激素類似物——長(zhǎng)效GnRHa，它控制發(fā)育，抑制骨齡進(jìn)展的效果好，對(duì)獲得理想的成年終身高是有利的。此類藥物如果小劑量、間斷給藥可以促進(jìn)發(fā)育，但如果大劑量、長(zhǎng)期給藥就會(huì)反過(guò)來(lái)對(duì)發(fā)育起到抑制作用。因此，初次用藥的前兩周內(nèi)可出現(xiàn)一過(guò)性刺激作用，表現(xiàn)為女孩陰道出血，男孩勃起次數(shù)明顯增加，對(duì)此不必?fù)?dān)心。使用長(zhǎng)效GnRHa兩周左右，即可使下丘腦-垂體-性腺軸被抑制到青春期前水平，隨之患兒的骨齡進(jìn)展速度、生長(zhǎng)速度均會(huì)下降，從而達(dá)到控制發(fā)育的目的。       
    
    此外，伍學(xué)焱指出，對(duì)于中樞性性早熟，還要先排除和治療顱內(nèi)占位病變；對(duì)于外周性性早熟，也要先祛除病因，切斷性激素來(lái)源。       
    
    更多藥物將用于性早熟治療       
    
    除了單獨(dú)應(yīng)用長(zhǎng)效GnRHa治療真性性早熟外，伍學(xué)焱還指出，近年來(lái)臨床上還常聯(lián)合應(yīng)用較大劑量的重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）促進(jìn)生長(zhǎng)，但使用前必須先排除體內(nèi)存在惡性腫瘤和物質(zhì)代謝異常的可能。       
    
    促進(jìn)骨骺閉合的最重要物質(zhì)就是雌激素。雖然男性體內(nèi)的雌激素很少，但可以由雄性激素轉(zhuǎn)變而來(lái)。有研究顯示，如果能阻斷雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐倪^(guò)程，那么就可以阻止男女患者的骨骺閉合。目前，國(guó)外已經(jīng)開(kāi)始使用芳香化酶抑制劑，如來(lái)曲唑來(lái)對(duì)抗性激素，作為抗性早熟治療的一種輔助用藥，對(duì)這一轉(zhuǎn)化過(guò)程進(jìn)行阻斷，以控制第二性征發(fā)育和延緩骨骺閉合。雖然國(guó)內(nèi)目前該類藥還沒(méi)有進(jìn)入臨床，但這將是男性不明原因的假性性早熟、睪丸毒癥和女性假性性早熟（McCune Albright綜合征）治療的一個(gè)方向。       
    
    生長(zhǎng)激素治療矮小癥要慎重       
    
    北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科潘慧副教授指出，矮小癥是指用標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS)或百分位法來(lái)定義，患兒與同齡、同性別、同種族正常兒群體身高比較后，身高處于平均身高的-2SD或者位于第3百分位以下。       
    
    矮小癥越早診斷、越早干預(yù)，預(yù)后越好。為了正確診斷，臨床需要對(duì)生長(zhǎng)滯后的小兒進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查。需做進(jìn)一步檢查的指征包括：身高明顯低于正常兒童平均身高2SD以上；身高增長(zhǎng)速率在第25百分位（按骨齡）以下，一般2歲以下，每年生長(zhǎng)速率<7厘米，4.5歲至青春期開(kāi)始，每年生長(zhǎng)速率<5厘米，青春期，每年生長(zhǎng)速率<6厘米；有慢性疾病史（肝、腎疾病）；有明顯畸形綜合征。       
    
    潘慧介紹說(shuō)，以矮小為主訴的矮小癥患者的病因構(gòu)成非常復(fù)雜。北京協(xié)和醫(yī)院矮小門診的矮小癥病因構(gòu)成研究顯示，特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏性矮小（GHD）所占比例最大（33%），其次是特發(fā)性矮小癥（ISS,15%），還有常見(jiàn)病因包括小于胎齡兒、Turner綜合征、繼發(fā)性GHD、甲狀腺功能低下及性早熟等。       
    
    目前臨床上用生長(zhǎng)激素治療矮小癥，目標(biāo)是讓患兒能夠趕上正常兒童的生長(zhǎng)，保持正常生長(zhǎng)速率，贏得青春期快速增高時(shí)機(jī)，最終達(dá)到成人正常身高。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐證明，生長(zhǎng)激素是安全有效的治療藥物，而且開(kāi)始治療的時(shí)間越早，治療效果就越好。如果開(kāi)始治療時(shí)，患兒骨骺已經(jīng)閉合了，再用生長(zhǎng)激素治療基本上就沒(méi)有什么明顯的效果。       
    
    但是，潘慧強(qiáng)調(diào)，并非所有矮小癥都能依靠生長(zhǎng)激素治療，矮身材兒童的治療措施取決于其病因。生長(zhǎng)激素治療對(duì)GHD是有特效的，但對(duì)如家族性矮小、體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲、先天遺傳性疾病或各種生長(zhǎng)障礙綜合征等病因所致的矮小癥，用生長(zhǎng)激素治療，效果仍未見(jiàn)肯定的報(bào)道。       
    
    因此，用生長(zhǎng)激素治療矮小癥要慎重，必須對(duì)癥下藥。如果任意使用，甚至超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證范圍用藥（如孩子本身發(fā)育正常，只是未達(dá)到家長(zhǎng)的心理預(yù)期值時(shí)使用），即使暫時(shí)未出現(xiàn)不良反應(yīng)，也要考慮經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和療效的關(guān)系，以免引起遠(yuǎn)期尚未肯定的不良反應(yīng)，或由于過(guò)度醫(yī)療導(dǎo)致的醫(yī)患糾紛。       
    
    矮小癥治療關(guān)注過(guò)渡期       
    
    在矮小癥的治療新進(jìn)展方面，潘慧重點(diǎn)介紹了GHD“過(guò)渡期治療”。過(guò)渡期又叫移行期，粗略的界定為自青春期中后期開(kāi)始至徹底的成人為止。這意味著從十幾歲的中后期到達(dá)到終身高后6~8年的一段時(shí)間（10~18歲）。治療目標(biāo)是幫助這一年齡段的孩子從兒童向成人內(nèi)分泌有序轉(zhuǎn)換，以優(yōu)化依從性和接受度，并盡量減少治療中斷，最終目的是改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。       
    
    “之所以強(qiáng)調(diào)過(guò)渡期的概念，是因?yàn)檫@一時(shí)期的GHD患兒治療原則在很多方面不同于兒童期的GHD治療。”潘慧解釋說(shuō)，首先，在治療目的上，后者只是要追趕正常兒童的生長(zhǎng)，達(dá)到理想的成年終身高。而過(guò)渡期GHD患兒治療的目標(biāo)則包括幫助患兒達(dá)到完全的成年機(jī)體發(fā)育狀態(tài)；完成青春期、性和生殖的成熟；減少成年后代謝和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；達(dá)到成人的心理發(fā)育水平；進(jìn)行健康教育，以確保患兒了解疾病，從而讓他們?cè)诮】当O(jiān)護(hù)決策中發(fā)揮自主性。       
    
    其次，兒童青少年的生長(zhǎng)激素治療劑量按照公斤體重計(jì)算，是相對(duì)固定的；而兒童發(fā)病的成年生長(zhǎng)激素缺乏癥（COGHD）的給藥方案則需要個(gè)體化，是不依賴體重的，從小劑量開(kāi)始，逐步增加到能使類胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）達(dá)到正常水平，同時(shí)未引起難以接受的不良反應(yīng)的最小劑量。       
    
    第三，兒童青少年的生長(zhǎng)激素治療頻率是固定的，每日睡前皮下注射1次。而COGHD的治療頻率可以是每日睡前1次，也可以對(duì)順從性差的患者采取隔日注射1次生長(zhǎng)激素或每周3次，只要保證每周的總劑量相同即可。   

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