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兒童用藥研發難制約臨床應用

作者：陳錚
來源：中國醫藥報
2014-09-06 09:41

    編者按

    兒童是特殊的用藥人群，目前缺乏兒童專用藥品已經成為全世界范圍內的共性問題。我國兒童用藥所面臨的主要問題包括兒童專用藥品研發進展乏力，兒童專用劑型缺乏，藥品說明書中缺少兒童用藥說明或信息不充分等。其深層次的原因則是兒童臨床試驗開展困難，國家層面缺乏專門針對兒童用藥的管理和激勵政策等。本報將針對兒童用藥領域存在的種種問題進行系列深入報道，與業內專家和讀者一起探討解決之道，以期盡快為兒童用藥安全撐起強大的“保護傘”。

    據統計，我國患病兒童占總患病人數的20%左右，但是目前市場上流通的數千種藥品中，專門用于兒童治療的僅占2%左右。近期，部分媒體和業內專家在呼吁公眾重視兒童用藥安全性的同時強調，兒童用藥缺乏且研發困難是一個世界范圍內的共性問題，其后果直接導致兒童臨床用藥的高風險，改善這一現狀需要業內專家、醫療機構、藥品生產和研發企業、藥品監管部門和其他相關部門等多方面的共同努力。

    研發難是世界共性問題

    據專家介紹，兒童用藥缺乏是一個世界性的問題，即使是在藥品研發、生產、監管水平都很高的美國，也有超過75%的藥品沒有兒童用藥信息。2011年，美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的所有新分子實體中，只有4種藥品說明書中有兒童用藥信息。

    據世界衛生組織資料顯示，世界范圍內，采用專門針對兒童開發的配方的藥物數量極少，即使說明書中標示了兒童用法用量等信息的藥物，也不一定是適合兒童的最優處方。當沒有兒童特定藥物時，衛生保健工作者和家長往往會使用少量成人劑型藥，或將藥片碾碎或把部分膠囊溶解在水中來配制兒童藥物。這一做法對家長或照護者有一定難度，兒童服用起來也很困難，并可能導致兒童用藥劑量不準確，可能出現不良反應或治療無效。

    首都兒科研究所附屬兒童醫院藥劑科主任張鈞麗介紹說，藥品劑量、規格不適合兒童使用的現象在臨床中非常多見。如一些針劑的最低規格是100毫克/支，但兒童可能只用70毫克，剩下的部分只好浪費掉；某些顆粒劑一包需要分2~3次服用，但是其最小包裝上沒有相應的壓線等二次分量的設計，使用起來非常不便；一些治療窗窄的藥品如地高辛片，控制劑量極為重要，但兒童只需使用其1/7或者1/8，難以分量，很容易引起不良反應。

    首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥劑科副主任史學介紹說，兒童常見病用藥劑型已經包含了口服溶液、干混懸劑、注射劑、軟膏劑、噴霧劑、洗劑、栓劑、酊劑等，但與成人用藥相比，仍不夠豐富，尤其是從口感、口味方面更易被兒童接受的劑型更是少見，造成兒童用藥依從性低下。

    隨著疾病發病的日益低齡化，如2型糖尿病、高血壓、血脂異常、抑郁癥等疾病在兒童中的發病率日趨增高，導致許多本來兒童并不需要使用的成人藥亟待用于兒童，更加凸顯了兒童用藥的缺乏。據報道，2002～2005年間，口服降糖藥物的使用在青少年男性中增加了39%，在青少年女性中增加了166%；調脂藥物的使用在兒科患者中也增加了15%，其中主要是他汀類藥物。但是，這些藥物在兒童中應用的經驗很有限，治療的時機也還不明確。早在2004年FDA就首次警示，兒童和青少年使用抗抑郁藥物有增加自殺傾向的風險，然而不予以確診的抑郁癥患兒藥物治療又不符合醫學倫理，抗抑郁藥物在低齡人群中使用的安全性還需要嚴格的臨床試驗來驗證。

    專家表示，兒童用藥信息缺乏，以及藥品中缺少專為兒童設計的配方、劑型、規格，不僅是世界范圍內的共性問題，還是一個十分復雜、充滿矛盾的問題。

    臨床研究難開展是主因

    研發適當的兒童用藥，對于實現兒童健康目標至關重要。但是，兒童用藥研發困難卻是一個世界性的難題，原因在于兒童用藥臨床研究難以開展。

    專家們介紹說，兒童不是縮小的成人，兒童處于生長發育階段，特別是嬰幼兒時期肝腎功能、中樞神經系統和內分泌系統的發育尚不健全，藥物在其體內呈現的藥代動力學和藥效學特征與成人相比有較大差別；兒童對許多藥物的代謝、排泄和耐受性較差，不良反應發生率比較高。因此，特別針對兒童的藥物臨床研究就顯得尤為重要。

    但是，兒童用藥要想獲得臨床研究數據非常困難。專家分析認為，由于倫理學要求，兒童參與臨床研究必須征得監護人認可，但是監護人存在不希望自己的孩子成為試驗品的觀念，這使得臨床研究參與者的招募非常困難；我國臨床研究機構中有條件承擔兒童用藥臨床研究的還相對較少，而且集中在兒童專科醫院和部分有兒科的綜合性醫院里；由于缺乏臨床試驗受試者保障機制（保險、賠償機制等），風險較高，使得廣大監護人和臨床研究機構都不愿參與兒童用藥的臨床研究；由于兒童用藥研發成本較成人藥物高許多，但是目前在定價、招標采購、進入基本藥物和醫保目錄等領域都沒有相應的優惠政策，企業或其他研發者開展針對兒童的藥物臨床研究需花費更多的成本，卻沒有更多的利益預期，因而積極性不高。

    專家認為，諸多因素的交織，使得兒童用藥的臨床研究難以開展。

    臨床面臨高安全風險

    據著名藥學專家、首都醫科大學金有豫教授介紹，由于缺乏應在臨床研究中得到的療效和安全性數據，很多藥物沒有針對兒童的劑型，因此在兒科臨床應用并未獲得許可，也就是說，這些藥物應用在兒科屬于超說明書用藥。

    首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥劑科藥師劉瑩介紹，目前兒科超說明書用藥現象非常普遍。兒科臨床醫生由于缺乏循證依據，只能以成人用量進行折算后的劑量給兒童使用。“從理論上說，這樣的用藥行為忽視了兒童獨特的生理、病理情況及藥動學和藥效學特點，不但不能保證治療效果，更可能導致兒童用藥不良反應的發生，甚至產生導致兒童傷殘和死亡的嚴重后果。”劉瑩坦言，“但是由于治療需要，在面對患兒確實需要用藥的情況下，臨床上也會根據臨床經驗，慎重為兒童用藥。”

    著名兒科專家、首都醫科大學胡儀吉教授談到，臨床上由于缺乏兒童用藥造成的風險不僅包括藥物成分所帶來的風險，還包括藥物劑型、規格、給藥方式等因素造成的風險。如某國外健康治療項目，給予兒童體積很大的咀嚼片，結果造成有些兒童在參與時因服用該咀嚼片而窒息，由于項目現場沒有專業的救護措施，最終致10余名兒童死亡。如果藥物設計合理的話，這些死亡是可以避免的。但是在藥物研發過程中，研發者經常首先考慮的問題是節約成本和方便使用，而不會重點去考慮兒童用藥的特殊性。常見的問題還包括液體、糖漿制劑的容積太大，糖漿劑的穩定性不可靠等。此外，兒童用藥由于分裝劑量小，成本高，一般的價格比較貴，過高的價格也導致部分監護人代之以成人用藥，同樣增加了用藥風險。

    國家局積極推動兒童藥研發

    面對兒童用藥領域存在的問題，我國已經采取了一系列積極行動，以改善兒童用藥的可及性、安全性和有效性。國家食品藥品監管局基于自身職能，長期以來一直格外關注兒童用藥的有關情況，并在藥品研發、審評審批、注冊批準等職責范圍內對其給予最大力度的支持與推動。

    國家局藥品注冊司司長張偉指出，從藥品的品種看，目前我國批準注冊的藥品基本可以滿足治療兒童常見病的需要。世界衛生組織2010年發布的《兒童標準處方集》提供了267個用于0~12歲兒童的用藥信息，經對比該處方集列出的藥品，絕大多數品種在我國均已批準上市。

    同時，為保證兒童用藥安全，國家局嚴格兒童用藥的審評審批，積極開展兒童用藥不良反應監測，啟動了針對藥品說明書兒童用藥信息的修改等工作。國家藥品不良反應監測中心相關負責人介紹說，2011年，在全部不良反應中，14歲以下兒童的不良反應構成比為11.5%，在嚴重不良反應中為10.3%。這一數據多年來保持相對穩定，表明我國兒童用藥安全性基本穩定；同時，在我國針對各類藥品發布的藥品不良反應信息通報中，均包含針對兒童用藥者提出的警示和建議。

    在談到兒童用藥的注冊審評工作時，張偉介紹說，從兒童疾病的發展情況看，隨著經濟的發展和社會生活的變化，人類疾病譜也發生了相應變化，原來成人發生的疾病，在兒童人群中的發病率也有所上升，如糖尿病、高血壓等。但由于沒有相應的試驗數據，用于成人的藥物還不能確定合適的劑量供各年齡段的兒童使用。還有一些先天性疾病或者僅在兒童階段發生的特殊疾病，如新生兒肺透明膜病、先天性代謝酶缺乏等，由于發病率低，研發困難，目前還沒有有效的治療藥品，需要通過藥物創新，開展兒童臨床試驗獲得科學可靠的使用數據。在對申報兒童用藥的資料進行審評時，除了安全、穩定、質量可控的傳統標準外，藥品注冊司及藥品審評中心還針對兒童用藥的特殊性，對其劑型、規格、口味依從性、給藥裝置、輔料等方面進行了審評，確認其是否適合兒童并對兒童安全。

    為了滿足對兒童用藥的研發需要，提高兒科臨床研究的質量和數量至關重要。我國陸續批準設立了一批有能力承擔兒童臨床研究的臨床試驗機構，它們已經具有承接全年齡段、全亞分科藥物臨床研究項目的能力。

    張偉還介紹說，國家局藥品注冊司還格外重視針對兒童用藥的政策研究工作，并將其作為2012年藥品注冊司的重點工作。目前，該司已召集了國內藥品科研、生產、使用、審評審批以及法律方面的專家，共同參與該政策研究課題，預計年內結題。