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    癌癥是嚴重威脅大眾健康的惡性疾病。在過去的10年時間里，隨著基礎醫學研究的進展以及臨床治療模式的轉變和一些新的抗腫瘤藥物靶點的發現，抗腫瘤藥物領域的研發發生了巨大變化——從傳統的細胞毒類藥物轉向了非細胞毒類的靶向藥物開發。本文對2005年1月1日~2011年12月31日期間，國內外抗腫瘤新藥的研究申報情況進行了梳理和回顧，從中總結和分析過去10年抗腫瘤藥物研發的主要進展以及未來的趨勢，以期為抗腫瘤藥物研發相關人員提供參考。   
    
    
    因為疾病的難治性和臨床需求的迫切性，抗腫瘤藥物一直是創新藥研發的熱點。特別是在近幾年，國內外各大制藥企業都加大了抗腫瘤藥物研發的投入，一些原本非腫瘤藥物領域的企業也加入了這個行列，他們通過并購、合作等辦法擴充自身的腫瘤產品線。據統計，國外公司在2010年進入臨床試驗的腫瘤藥物化合物大約是2005年的2.5倍；國家食品藥品監管局（SFDA）受理抗腫瘤創新藥申報量占所有創新藥比例，從2005年的10%左右上升到2010年的近40%——無論是國產新藥，還是進口新藥申報數量都出現倍增。在國家重大新藥創制專項中，申報的候選化合物也有近60%為抗腫瘤藥物。   
    
    分子靶向研究成為主流   
    
    傳統的細胞毒類藥物（可非特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡），在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞，具有與治療相關的毒性，甚至可能縮短患者壽命。因此，研究開發可選擇性殺傷或抑制腫瘤細胞新作用機制的抗腫瘤藥物成為眾多研究者的目標。   
    
    分子生物學和細胞生物學的快速發展揭示了很多腫瘤細胞生長、增殖和調控的分子機制，在此基礎上人們陸續發現了多種抗腫瘤的新藥物靶標。這些靶點具有相對特異性，可阻滯腫瘤生長或減少對正常細胞的作用，毒性相對較輕。由此，抗腫瘤藥物開發從細胞毒類藥物和廣譜的細胞周期抑制劑轉向更具特異性的細胞信號轉導抑制劑，包括大分子單克隆抗體和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為研發最熱門的一類抗腫瘤藥物。2005年以前，SFDA受理的TKI類新藥不足5個，而到了2011年年底，該類新藥累計申報總量已經超過50個。   
    
    當前，TKI針對的靶點主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等幾個酪氨酸激酶家族成員中，目前取得成功的產品也主要針對這些靶點。肝細胞生長因子（HGF）及其受體c-Met蛋白也是目前研究較多的一個靶點，并且很有可能成為下一個成功的靶點。因為腫瘤的生長和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號通路，作用于多個靶點的單藥可能產生多種藥理活性，從而達到對信號通路多個環節的抑制，因此，作用于多個靶點的TKI似乎是當前腫瘤藥物的主要開發方向（大約占3/4）。   
    
    其次，許多藥企的靶向藥物產品線有明顯的重疊，針對同一靶點可能有多個藥物正在研發。同時，也有多個針對同一個適應證的藥物正在開發中（多集中在發病率高、市場潛力大的瘤種，以非小細胞肺癌即NSCLC為最多）。另一方面，由于在高發腫瘤領域競爭激烈，導致更多公司的研究轉向或分散至其他少見的腫瘤，因此，目前連小適應證領域的研究也變得“擁擠”了。比如，自從索拉非尼2005年12月被SFDA批準上市以來，腎癌領域的新藥申請明顯增多。因此，如何在當前競爭激烈的情況下，制定合理的研發策略，找準合適的臨床定位就顯得頗為重要。   
    
    臨床個體化治療變成現實   
    
    在過去10年里，腫瘤領域另一個突出的研究進展是對生物標志物的確定及其診斷試劑的開發利用，使得在某些腫瘤領域對病人進行分層篩選和個體化治療成為現實。自從他莫昔芬定位于治療雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌以來，目前已經有15個抗腫瘤藥物被批準用于特定的人群，包括21個生物標志物。僅在2011年，FDA批準的新藥中就有3個是針對腫瘤特定亞組人群的：Adcetris被批準用于CD30表達的何杰金氏病治療；Xalkori用于ALK陽性的NSCLC；Zelboraf用于BRAFV600E突變的黑色素瘤。而且估計目前有超過80%的抗腫瘤藥物其臨床試驗都會伴隨著生物標志物的探索研究。   
    
    由于有了生物標志物的鑒定，醫生可以依靠診斷技術為患者選擇最有效的藥物。NSCLC可能是目前研究進展最為迅速的領域，根據其分子病理學特征，臨床現已明確鑒定了幾個獨立的亞組人群及其治療：（1）EGFR突變人群，首選針對EGFR靶點的TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼等）進行治療；（2）EGFR耐藥突變人群（包括T790M），則推薦用針對EGFR/HER2雙靶點的TKI，或c-Met聯合第一、第二代的EGFR TKI進行治療；（3）K-ras突變人群，推薦用MAPK和AKT/PI3K抑制劑聯合治療；（4)EML4-ALK陽性人群，推薦用ALK抑制劑治療。也有一些研究提示，針對不同靶點聯合給藥有可能克服耐藥，并帶來優于單藥的效果。   
    
    依據生物標志物選擇研究人群和用藥人群可能是將來的趨勢，但對于研究者來講這可能是個雙刃劍：一方面，生物標志物可以提高特異性，可選擇獲益優勢人群進行臨床試驗，從而避免效果被無效人群稀釋，提高有效性，臨床試驗樣本量也可以更小。但另一方面，它無疑縮小了用藥人群，增加了入組難度，并且可能出現多個具有同樣靶點的藥物競爭同一小的人群的現象；對企業來講，即使藥物成功上市，可能收益會小于預期，這并非企業所愿。而且此類藥物往往必須伴隨診斷試劑開發，相應帶來的開發成本增加也需要考慮在內。   
    
    研發遇阻原因各異   
    
    分子靶向藥物研發雖然熱烈，但實際上并不像人們期望的那樣成功。迄今為止，批準上市的靶向抗腫瘤藥物共26個，其中有11個為單抗，15個為小分子化合物。但這些藥物中鮮有像第一個TKI——甲磺酸伊馬替尼那樣能在慢性髓細胞白血?。–ML）治療上取得突破性進展。2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議回顧了過去5年來9個生物制品在8個不同的癌癥中進行的15項關鍵研究結果，發現其獲得的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的延長不過2~3個月，而且還伴隨著昂貴的治療費用和一定的毒性。有研究者開始質疑在腫瘤領域的大投入是否值得。   
    
    分析起來，藥物開發需要找到正確的靶點、正確的藥物、正確的診斷試劑以及敏感的腫瘤，這些缺一不可。開發失敗的原因是多方面的。如有時是靶點正確與否的問題，有時是藥物試驗設計的問題，有時是受試人群的選擇問題。   
    
    靶點的發現有賴于基礎生物學知識的進展。目前發現的細胞信號傳導途徑中的靶點有數百種，已經確定和臨床療效相關的生物標志物畢竟有限，也不是所有藥物都能有靶向藥物Xalkori的運氣，因此首先在經過篩選的具有特定分子學特征的人群中進行臨床試驗尚不具有普遍性，但在早期階段即開始收集生物樣本進行生物標志物的探索研究，似乎是較多被采用的策略。轉化醫學和模型模擬技術的發展也提供了這種可能。   
    
    在對基礎生物學的復雜條件尚不清楚的情況下過早開發藥物，可能使得我們不能選擇最有可能從治療中獲益的人群而致使研究失敗?？寡苌伤幬飶纳蟼€世紀70年代提出相關理論以來人們研究了很久，也期待了很久，但成功的產品卻不多。一些藥物在臨床前觀察到高的活性，在臨床上觀察到一些療效突出的病例，但在大型Ⅲ期研究中結果卻讓人失望。針對同樣靶點的藥物在同一治療領域，有的成功，有的失敗。例如，目前肺癌領域抗血管生成藥物僅有貝伐單抗取得成功。索拉非尼在肝癌、腎癌領域取得成功，但在其他領域卻壞消息頻傳，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。這提示并非所有腫瘤血管都是一樣的，且不同腫瘤的腫瘤內皮細胞也存在分子差異。也有可能是因為尚未找到有效的生物標志物，未能篩選出獲益優勢人群，總體療效結果被無效人群稀釋了。總之，針對VEGF靶點的藥物研究似乎還有很長的路要走。   
    
    綜上，在過去10年里，抗腫瘤藥物成為創新藥研究最為活躍的領域。分子靶向藥物研發呈“爆炸式”地增長，至少有數百個藥物正在研發中，可以想象在未來5~10年，腫瘤藥物市場將相當“擁擠”；更多的競爭可能導致單個藥物的市場份額低于預期，而且因為競爭，臨床試驗病例入組更難；因為要求證實生存獲益，試驗的周期更長；因為新的藥物不斷上市，標準治療更改，購買對照藥的費用更加昂貴，這些都會增加開發的成本，使利潤空間進一步縮小。此外，由于新藥價格過于昂貴，醫療財政支出負擔加大，政府可能進行價格調控；管理部門可能提高技術門檻，避免過多的無差別的同類藥物重復申報，來自國家的資助也會減少。以上種種商業因素、臨床因素、法規因素都可能使得腫瘤藥物的財富泡沫破滅。因此，在今后的抗腫瘤藥物開發立項中，需要更多的冷靜和理性，應當充分評估所面臨的環境和自身的實力，評估投入和產出比，找準目標和定位。   
    
    （作者單位：國家食品藥品監管局藥品審評中心）   
    

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