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    瞄準可提取及浸出物評估安全風險  
    ——藥品與包裝容器系統相容性研究探討  
    
    □ 霍秀敏  馬玉楠  蔣  煜 
    
    藥品與包裝容器系統的相容性研究是藥品監管部門高度關注的問題，也是藥品研發及生產企業亟待了解并需進行研究的內容。對于如何進行藥品與包裝容器系統的相容性研究，目前還沒有全面、成熟、具有實操意義的指導原則，故國內藥品研發及生產企業在進行包材相容性研究方面存在較大的盲目性，其在研究設計、研究內容及結果評估等方面均存在較多的問題。本文在參考相關專著及文獻的基礎上，對藥品與包裝容器系統相容性研究的思路、內容、所用分析方法、結果評估等進行闡述，期望能對藥品研發及生產企業有所啟發和幫助。 
    
    研究內容 
    
    進行藥品與包裝容器系統的相容性研究，首先應從了解包裝容器系統組件（評估確定的關鍵組件）及材料組成入手。因為包裝容器系統組件材料的組成成分是可提取物及浸出物的主要來源，故獲得盡可能多的材料組成及工藝過程信息是非常重要的。應根據材料的配方及工藝信息，對潛在的浸出物的安全性進行早期風險評估，判斷材料是否符合安全性要求。 
    
    材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。材料的生物安全性試驗及結果判斷可參照美國藥典（USP）方法。 
    
    關于關鍵組件，如吸入制劑，其關鍵組件的定義為直接接觸藥品處方、患者嘴及鼻黏膜，或者影響裝置功能性的部件。因吸入制劑的裝置設計差別較大，且較復雜，故藥品生產企業應根據特定產品及其使用情況，評估確定關鍵組件。 
    
    在確定了包裝容器系統及組件材料后進行的藥品與包裝材料的相容性試驗，主要包括：提取試驗、遷移試驗和吸附試驗。 
    
    1.提取試驗 
    
    提取試驗是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取研究，目的是通過提取試驗發現并量化潛在的浸出物，并利用提取試驗中獲得的可提取物種類（包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物）和水平信息，以及發現和量化的這些化合物建立靈敏、專屬的分析方法，并指導后續的浸出物研究（遷移試驗）。 
    
    提取溶劑通常應具有與制劑相同或相似的理化性質，重點考慮pH值、極性及離子強度等。提取條件一般參考制劑的工藝條件，對注射劑要特別考慮滅菌工藝條件，通過適當提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡可能多地提取出材料中的可提取物；但應注意提取條件不能太過劇烈（也可稱為控制的提取試驗），以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況；同時還應注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比（根據臨床用法用量設計），即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。 
    
    2.遷移試驗 
    
    通常，提取試驗中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取試驗獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物不一致。另外，包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗中獲得，但在遷移試驗及穩定性試驗中其并不會遷移至制劑中，而該可提取物可能在放置過程中發生降解或與其他成分反應，這些降解物或反應產物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取試驗的基礎上，仍應采用真實制劑進行遷移試驗。 
    
    遷移試驗用于監測從包裝材料中遷移并進入制劑中的物質。通常是通過加速或長期穩定性試驗（注意制劑應與包裝材料充分接觸）中增加相應的檢測目標化合物（源于對包裝組件材料組成的了解或是由提取試驗獲得的可提取物信息），來獲得藥品中含有的浸出物信息，包括浸出物的種類及含量水平。 
    
    另外，如果包裝材料由不同的材料分層組成（如三層、五層共擠膜袋），則不僅需要評估最內層成分遷移至藥品中的可能性，還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或黏合劑不會遷移至藥品中（半透性材料包裝均應進行外層油墨或黏合劑不會遷移至藥品的研究）。 
    
    3.吸附試驗 
    
    吸附試驗是為明確活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進而導致制劑質量改變所進行的研究。吸附試驗用于評價由于吸附或吸附作用引發的活性成分或功能性輔料含量的下降情況，如脂溶性藥物、抑菌劑可被塑料吸附等。 
    
    通常，吸附試驗可通過制劑穩定性試驗監測相應的質量指標進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等，獲得包裝材料對活性成分及功能性輔料的吸附數據（需扣除降解的含量降低部分，以及抗氧劑、防腐劑的常規消耗量）。必要時可設對照組，選擇通常認為不會發生吸附的包裝材料（如玻璃等）作對照，進行平行試驗。 
    
    分析方法及驗證要求 
    
    可提取物/浸出物是化學物質，為有機物或是無機物，主要是包裝材料的組成成分及其降解產物，也可能是組分及其降解產物與其他成分反應生成的產物等。較之活性成分或輔料中的雜質，可提取物/浸出物具有化學結構多樣性及更大的濃度差異，且含量極低，特別是浸出物的含量更低，屬痕量分析，故應選擇具有較高靈敏度和專屬性的分析方法。 
    
    可提取物/浸出物的分析測試方法通常采用氣相色譜-質譜（GC-MS）、高效液相色譜-質譜（HPLC-MS）、離子色譜（IC）、電感耦合等離子體發射光譜（ICP）以及原子吸收光譜（AAS）法和聯機技術等。 
    
    GC-MS法用于易揮發有機物的測定，HPLC-MS法用于不揮發有機物的測定，IC法用于陰離子或陽離子化合物的測定，ICP和AAS法用于元素或元素離子的測定。 
    
    通常根據包裝容器系統的安全性要求，由安全性閾值（SCT）或每日允許最大暴露量（PDE）計算出分析評價閾值AET，并依據AET值選擇可靈敏檢出相關化合物的分析方法。對可提取物測定方法無需進行全面的驗證，僅需進行簡單的方法驗證，包括靈敏度和專屬性等。 
    
    遷移試驗所用的分析方法通常會采用經提取試驗選擇確定的分析測試方法，但在進行浸出物測定時，因浸出物的濃度往往低于可提取物，且浸出物的測定結果是進行安全性評估的數據依據，故應對浸出物的測定方法進行全面的方法學驗證，包括專屬性、靈敏度（檢測限、定量限）、線性及范圍、重復性等，以證實其方法能靈敏、準確、穩定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測方法不適用時，則應針對浸出物的實際情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進行充分的方法學驗證，以確保所建方法可靈敏、準確、穩定地檢出制劑中相關的浸出物。 
    
    結果分析與評估 
    
    在有效期內，浸出物的種類及含量水平是評估包裝容器系統安全性的依據。 
    
    應匯總提取試驗獲得的可提取物信息，了解或確認包裝組件材料的組成，發現并量化潛在的浸出物。如已經獲得包材的配方及生產過程信息，可將提取物分布與獲得的包材組成信息進行比較，進一步確認提取試驗設計的合理性及包裝材料的組成。如經比較確認某可提取物與材料中的成分不符，則應對該可提取物進行分析溯源，并追溯至材料中的組成成分。如該可提取物不能追溯至材料中的組成成分，一方面可與包材生產商重新確認材料的配方及生產工藝，另一方面可以明確某可提取物相關化合物確實未用于材料中。 
    
    通過遷移試驗定性定量制劑產品中的浸出物，可了解藥品在有效期內浸出物的水平及變化趨勢，確定制劑產品在有效期內最大的浸出物水平，并據此進行安全性評估。 
    
    應分析匯總浸出物的種類及含量水平，進行必要的化合物歸屬或結構鑒定，并根據其結構類型歸屬浸出物的毒性風險級別；通過文獻及毒性數據庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PDE）；評估浸出物是否存在安全性風險，即根據測定的浸出物水平計算每日暴露量，并與毒理學評估中得到的PDE進行比較，做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。 
    
    如果文獻及毒性數據庫無相關浸出物的毒性資料，則可對相應的浸出物進行安全性研究，得到毒性數據，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評估浸出物水平是否存在安全性風險，做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。也可按照推薦的安全性閾值（當浸出物水平低于這個值時，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計）和限定閾值（當一個特定的浸出物水平低于這個值時，不需要對這個浸出物進行安全評價，除非這個浸出物的構效關系顯示它可能存在安全風險），評估浸出物是否存在安全性風險，做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。 
    
    （作者單位：國家食品藥品監督管理局藥品審評中心） 
    
    相關鏈接 
    
    藥品與包材相容性研究思路 
    
    藥品與包裝容器系統的相容性研究，應在藥品研發初期或是包裝容器系統組件材料的選擇階段就開始進行，并貫穿于藥品研發的整個過程。首先，應對包裝容器系統組件所用材料進行安全性評估，并通過初步的穩定性試驗選擇包裝材料，包括通過對材料配方中成分的毒性進行評估，決定是否使用該包裝材料；通過初步的穩定性試驗考察包裝容器系統對藥品穩定性的影響，以及包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附等。然后，再經加速試驗和長期穩定性試驗，確認包裝容器系統可以確保藥品質量穩定，并與藥品的相容性良好，或是未發生引發藥品安全性風險的相互作用。藥品上市后，如需變更包裝，則應評估包裝材料的變更對藥品質量可能產生的影響，并根據此變更對藥品質量可能產生影響的程度，設計相關的試驗并進行研究，特別是應進行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，以證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質量的變化及安全性風險。 
    
    

(責任編輯：)