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    編者按：近兩年來(lái)，最能攪動(dòng)醫(yī)藥界神經(jīng)的“重磅炸彈”藥物，無(wú)疑是治療2型糖尿病的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物了。針對(duì)此類“重磅炸彈”藥物的推出，美國(guó)著名的咨詢調(diào)研公司Decision Resources最近研究指出，2型糖尿病用藥市場(chǎng)將會(huì)從2009年的190億美元增長(zhǎng)到2019年的360億美元。國(guó)內(nèi)不少醫(yī)藥企業(yè)也紛紛將研發(fā)目光轉(zhuǎn)到此領(lǐng)域，希望從此尋找到合適的突破口。對(duì)此，本文作者對(duì)GLP-1在美相關(guān)專利進(jìn)行了分析，并對(duì)投資此類項(xiàng)目提出了建議，或能給相關(guān)企業(yè)以參考。 
    產(chǎn)品描述 
    類比分析 
    繼禮來(lái)的艾塞那肽上市后，2009年中期，諾和諾德的利拉魯肽（Victoza）成功進(jìn)入歐洲部分主要市場(chǎng)，并于2010年1月底在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，于當(dāng)年2月中旬投放美國(guó)市場(chǎng)。目前，該藥已在15個(gè)國(guó)家成功上市，上市后不久便迅速占領(lǐng)了GLP-1市場(chǎng)10%的份額。全球已經(jīng)正式上市的GLP-1類似物獲得了廣泛的市場(chǎng)認(rèn)可，后期繼續(xù)推出的Bydureon等藥物將會(huì)把這類藥物的競(jìng)爭(zhēng)引入白熱化階段。國(guó)內(nèi)不少醫(yī)藥企業(yè)也紛紛對(duì)此類項(xiàng)目表示關(guān)注。以下，筆者將就GLP-1相關(guān)藥物在美專利進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)投資此類項(xiàng)目提出一些自己的見解。 
    產(chǎn)品描述 
    GLP-1是一種人體內(nèi)源性多肽，可通過(guò)多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動(dòng)物模型或患者的血糖情況，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)，其增加胰島β細(xì)胞數(shù)量的作用顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個(gè)非常好的前景。但是，將GLP-1應(yīng)用于臨床也面臨著問題，即人體自身產(chǎn)生的GLP-1 極易被體內(nèi)的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解，其血漿半衰期為2~5分鐘，這大大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。 
    為解決這一問題，科研人員提出兩種策略：一是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保持GLP-1的功效，又能延長(zhǎng)其半衰期；二是開發(fā)DPP-Ⅳ抑制劑，使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解，這兩種策略目前都獲得了良好的回報(bào)。（見表1） 
    專利數(shù)據(jù)分析一般以單一國(guó)家的專利數(shù)據(jù)為數(shù)據(jù)來(lái)源，這樣可以更加明確技術(shù)趨勢(shì)，因?yàn)槊绹?guó)是糖尿病藥物市場(chǎng)和研發(fā)的制高點(diǎn)，所以，本文嘗試對(duì)美國(guó)GLP-1相關(guān)專利和技術(shù)進(jìn)行探討和分析。檢索數(shù)據(jù)為東方靈盾科技有限公司提供的1998年~2010年美國(guó)專利數(shù)據(jù)共計(jì)1339項(xiàng)，筆者通過(guò)排查篩選，選入267項(xiàng)與GLP-1類似物相關(guān)程度較高的專利進(jìn)行分析。其中要說(shuō)明的是，由于禮來(lái)公司和安米林公司在該類藥品中合作密切，因而將二者的專利申請(qǐng)合并處理。 
    類比分析 
    1.專利申請(qǐng)趨勢(shì)分析 
 
    分析數(shù)據(jù)（見上圖）顯示，1998~2002年是GLP-1相關(guān)研發(fā)的醞釀期，研究者主要致力于GLP-1及其類似物的新結(jié)構(gòu)、檢測(cè)、診斷以及與GLP-1直接相關(guān)的制劑研究；2003~2007年，許多研發(fā)企業(yè)致力于GLP-1及其類似物、制劑、給藥裝置、組合物、高分子修飾的各個(gè)方向的科研，這時(shí)，DPP-Ⅳ抑制劑研究也開始活躍，其整體產(chǎn)業(yè)趨于成熟；2008~2010年，相關(guān)專利申請(qǐng)量的下降（這與2009~2010年的部分專利尚未公開有關(guān)），預(yù)示GLP-1相關(guān)研究進(jìn)入新的技術(shù)醞釀期，但也可能提示相關(guān)專利申請(qǐng)進(jìn)入衰退期。（見表2） 
    2.相對(duì)研發(fā)能力比較 
    根據(jù)對(duì)專利數(shù)據(jù)的解讀，跨國(guó)公司中，諸如諾和諾德、禮來(lái)/安米林等研究較早的跨國(guó)公司致力于GLP-1類似物研究，專利申請(qǐng)數(shù)量大，技術(shù)積累雄厚。而默克公司、諾華公司和施貴寶公司，相關(guān)研發(fā)起步較晚，傾向致力于DPP-Ⅳ抑制劑的開發(fā)。這些跨國(guó)公司的相關(guān)專利申請(qǐng)數(shù)量是科研實(shí)力的表征。（見表3） 
    而諸如Nastech Pharmaceutical，Aegis Therapeutics等相對(duì)知名度較低的公司，也多將研究重點(diǎn)放在GLP-1類似物的研究開發(fā)上。 
    3.專利申請(qǐng)進(jìn)程分析 
    為了更加清晰地說(shuō)明GLP-1相關(guān)研發(fā)的狀況，筆者對(duì)相關(guān)專利申請(qǐng)量排名靠前的所有權(quán)人進(jìn)行時(shí)間分布上的描述。從專利申請(qǐng)的趨勢(shì)看，諾和諾德、Bionebraska、 Generex、Aegis和禮來(lái)/安米林在GLP-1上的專利布局較早；而在這個(gè)領(lǐng)域中申請(qǐng)數(shù)量穩(wěn)定的是諾和諾德和禮來(lái)/安米林，說(shuō)明它們是本領(lǐng)域的“領(lǐng)跑者”，并且在2004~2006年專利申請(qǐng)量最多，提示它們已經(jīng)完成了相關(guān)專利布局；Nastech在GLP-1領(lǐng)域的制劑方面一直處于跟隨狀態(tài)，專利申請(qǐng)數(shù)量穩(wěn)定，是本領(lǐng)域的“緊密跟隨者”；而默克，施貴寶，諾華和勃林格殷格翰的專利申請(qǐng)是在2003年后，申請(qǐng)數(shù)量較多，技術(shù)上倚重DPP-Ⅳ抑制劑，說(shuō)明它們屬于本領(lǐng)域的“彎道超越者”，這也與目前GLP-1相關(guān)藥物的研發(fā)狀況相吻合；Generex、Aegis、Bionebraska 、Kos Life 和Aeropharm在本領(lǐng)域的專利申請(qǐng)集中在1~2年內(nèi)，說(shuō)明它們的研發(fā)積累較弱，甚至有可能是“占座型”申請(qǐng)，或后續(xù)的研發(fā)沒有取得進(jìn)一步進(jìn)展。例如，Aegis Therapeutics 的相關(guān)鼻用制劑的研究目前再無(wú)進(jìn)展報(bào)道；而Bionebraska改名為Restoragen后，將一些相關(guān)專利轉(zhuǎn)讓給了安米林公司。（見表4） 
    4.各公司相關(guān)專利申請(qǐng)綜合分析 
    專利綜合比較的意義在于，統(tǒng)合比較專利申請(qǐng)人的專利數(shù)量、申請(qǐng)活動(dòng)年限和發(fā)明人數(shù)量，可以了解企業(yè)對(duì)研發(fā)的專注性和綜合實(shí)力。 
    總體而言，諾和諾德、禮來(lái)/安米林仍然是GLP-1相關(guān)研發(fā)實(shí)力最強(qiáng)的企業(yè)。（見表5） 
    專利技術(shù)分布說(shuō)明，通過(guò)專利文獻(xiàn)的專利分類號(hào)軟件分析，可以進(jìn)一步看出GLP-1及其類似物主要作用于糖尿病和減控體重方面，GLP-1的氣霧劑是其研究的一個(gè)熱點(diǎn)。（見表6） 
    明晰現(xiàn)狀 
    從專利分析來(lái)看，GLP-1相關(guān)藥物的研發(fā)，是興起于上世紀(jì)90年代末的一項(xiàng)研究熱點(diǎn)，目前已經(jīng)有很多相關(guān)藥物進(jìn)入臨床甚至已經(jīng)上市。根據(jù)相關(guān)專利和研發(fā)現(xiàn)狀分析，可以初步得出以下推論： 
    GLP-1類似物的關(guān)鍵研究成果已經(jīng)被少數(shù)幾家大公司掌握：以諾和諾德和禮來(lái)/安米林為代表的早期開拓者，憑借領(lǐng)跑的科研優(yōu)勢(shì)，結(jié)合自身在糖尿病領(lǐng)域強(qiáng)大的營(yíng)銷能力，在GLP-1類似物的研究上一直不遺余力，新的藥物發(fā)明層出不窮，說(shuō)明GLP-1類似物仍然被這兩個(gè)糖尿病藥物巨頭所看好，被看作是它們未來(lái)市場(chǎng)的希望和寄托。 
    DPP-Ⅳ抑制劑研發(fā)成為另辟蹊徑的黃金寶庫(kù)：在GLP-1類似物的研究方面沒有占得先機(jī)，但仍看好這一機(jī)理研究的默克、施貴寶、諾華和勃林格殷格翰等公司另辟蹊徑，致力于DPP-Ⅳ抑制劑的研究，其研發(fā)和新藥上市的速度亦非常快，幾乎與GLP-1類似物同時(shí)到達(dá)市場(chǎng)。這可能與兩個(gè)原因相關(guān)：一是DPP-Ⅳ抑制劑是化學(xué)合成藥物，其合成和制劑技術(shù)都比較容易突破，制造技術(shù)壁壘較低；二是采用口服給藥，病患易于收集，臨床進(jìn)展迅速。 
    GLP-1相關(guān)技術(shù)專利投資現(xiàn)已進(jìn)入回報(bào)期。單從美國(guó)的專利申請(qǐng)判斷，GLP-1相關(guān)藥物的研究，已經(jīng)處于緩慢下降通道，原因可能是該類研究的主要技術(shù)，已經(jīng)被跨國(guó)公司瓜分完畢，有實(shí)力從技術(shù)到市場(chǎng)能力方面挑戰(zhàn)它們的企業(yè)在減少。 
    衍生技術(shù)研究仍在繼續(xù)，有待下個(gè)熱點(diǎn)的開始。現(xiàn)在依然有不少中小科研型企業(yè)一直對(duì)這個(gè)領(lǐng)域很有興趣，但是一般而言，其要比較緊密地跟上技術(shù)前沿，還是有相當(dāng)難度的。中小型企業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域研發(fā)的“爆發(fā)力”不錯(cuò)，但由于資金或后續(xù)技術(shù)能力等問題，其“耐久性”不足。 
    抓住機(jī)遇 
    1．有前景的研究方向要及早跟進(jìn)  
    GLP-1相關(guān)研究開始于上世紀(jì)90年代，許多公司為此投入了相當(dāng)大的人力財(cái)力，其中諾和諾德、禮來(lái)/安米林等有技術(shù)優(yōu)勢(shì)的公司都是從上個(gè)世紀(jì)90年代就開始技術(shù)儲(chǔ)備和投入。能夠有機(jī)會(huì)早期進(jìn)入這個(gè)有前景的領(lǐng)域，除了其自身大力投入研發(fā)外，也有賴于其長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)注和跟蹤技術(shù)的研究進(jìn)展，并選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)介入。例如，禮來(lái)公司就是在適當(dāng)時(shí)機(jī)及時(shí)與安米林公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，確保了其在此領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位。這一點(diǎn)非常值得國(guó)內(nèi)的公司借鑒和參考。采取收購(gòu)新技術(shù)的核心專利、獲得授權(quán)等方式獲得占有早期研究成果的策略，可為未來(lái)進(jìn)入該技術(shù)領(lǐng)域奠定基礎(chǔ)。 
    2．堅(jiān)定GLP-1類似物投資方向 
    對(duì)GLP-1類似物的研發(fā)投入必定會(huì)獲得巨大的回報(bào)，很多投資者都看好此類項(xiàng)目。能夠使其半衰期延長(zhǎng)、副作用降低、生產(chǎn)成本更低、給藥方式更方便的技術(shù)是后繼投資的主要方向。從這點(diǎn)來(lái)說(shuō)，我們不能不佩服國(guó)內(nèi)的豪森藥業(yè)，他們?cè)趪?guó)內(nèi)率先仿制艾塞那肽后，又前瞻性地引進(jìn)了聚乙二醇化的絡(luò)塞那肽作為GLP-1類似物長(zhǎng)效制劑的儲(chǔ)備技術(shù)。我們姑且不論絡(luò)塞那肽是否一定有臨床上的優(yōu)勢(shì)，但從投資的角度來(lái)說(shuō)，在一個(gè)技術(shù)已經(jīng)形成壁壘的時(shí)候，儲(chǔ)備這類技術(shù)不失為能夠快速切入該技術(shù)的好辦法。 
    申請(qǐng)年件數(shù) 
    ● 
    專利件數(shù)趨勢(shì)分析圖 
    表1  目前GLP-1相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展簡(jiǎn)表
  
    表2  1998~2010年GLP-1相關(guān)專利申請(qǐng)簡(jiǎn)表
  
    表3  GLP-1相關(guān)專利優(yōu)勢(shì)公司簡(jiǎn)表
  
    表4  重點(diǎn)公司歷年相關(guān)專利申請(qǐng)進(jìn)程簡(jiǎn)表
  
    表5  相關(guān)公司專利綜合參數(shù)簡(jiǎn)表
  
    表6  相關(guān)專利技術(shù)分類分布
  
    

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