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    微生物是指一大類個體極其微小的生物體。自然界中微生物的多樣性及其代謝產物的多樣性，為人們提供了發現新藥的不竭源泉。在日前召開的“中國抗生素60年高峰論壇”上，我國相關專家介紹了微生物藥物對人類健康的重要意義，指出面對“超級細菌”的挑戰和很多傳染病卷土重來的局面，應抓緊進行新型微生物藥物的開發工作，并展望了今后尋找新型微生物藥物的幾大途徑。
    人類認識微生物的歷史源遠流長，但有目的地從微生物次級代謝產物中發現新藥的歷史，至今不到70年。微生物產生的次級代謝產物具有各種不同的生物活性，如抗生素就是人們熟悉的具有抗感染、抗腫瘤作用的微生物次級代謝產物。自從20世紀40年代初青霉素用于臨床以來，許多曾經嚴重危害人類生命健康的感染性疾病得到了有效控制。隨后，人們又從微生物次級代謝產物中發現了一大批目前已用于臨床的抗生素，如慶大霉素、卡那霉素、紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素和林可霉素等。上海醫藥工業研究院副院長陳代杰研究員舉例說，目前上市的各種具有結構代表性的抗菌藥物有28種，其中19種或是直接來自微生物發酵的次級代謝產物，或是其化學修飾物，另外9種為全合成產物。
    除了抗感染外，來源于微生物的藥物還在其他很多類型疾病的臨床治療中發揮著重要作用，如在抗真菌、抗腫瘤、調節血脂和血糖、器官移植等方面都取得了一定的進展。
    深部真菌感染者預后差，病死率高，例如侵襲性念珠菌病的病死率為10%~49%，侵襲性曲霉菌病死率可高達62%~85%，鐮刀菌屬感染病死率可高達79%，粒細胞缺乏患者曲霉菌感染病死率超過90%。目前已開發出的丙烯胺類、大環多烯類、芬靜類、核苷類似物等抗真菌藥物，為抵御深部真菌感染的威脅提供了有力武器。
    全世界每年有1000萬人罹患癌癥，我國每年的癌癥患者約有180萬，死亡人數約140萬，平均每分鐘癌癥患者死亡約2.6人，而微生物藥物在抗腫瘤領域具有很重要的作用，如目前廣泛應用于臨床的放線菌素D、絲裂霉素C、噴司他汀等。
    全世界每年死于心腦血管疾病者高達1500萬人之多，心腦血管疾病占總死亡人數的39.4%，復發率高達87%，致殘率高達50%，均位居第一。這３個令人心悸的“第一”造就了其“危害人類健康第一殺手”的惡名。陳代杰研究員說，研究人員從微生物次級代謝產物中發現了抑制膽固醇合成過程的限速步驟，即HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀和普伐他汀。隨后通過藥物化學家的共同努力，很快應用化學合成的方法獲得了阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等一系列他汀類調脂藥物。由于這類藥物的作用機制新穎和獨特，取得了十分顯著的臨床治療效果。
    糖尿病已經成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后，威脅人類健康的第三大殺手。在我國，糖尿病發病率已達2%，確診的糖尿病患者已達到4000萬人，并以每年100萬人的速度遞增。陳代杰研究員表示，通過微生物轉化后合成的阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖，已經是目前不可缺少的降糖藥物。
    器官移植被稱為20世紀人類醫學的三大進步之一，如今全國有100多家醫院可以進行包括腎臟、肝臟、心臟、肺、骨髓及角膜等25種同種異體器官移植。很多微生物藥物在這個領域扮演著重要角色，如開創器官移植新時代的環孢素A、他克莫司、依維莫司等。
    專家表示，隨著基礎生物學和基礎醫學的迅速發展，新時期已經賦予微生物藥物新的內涵和用武之地。
    多途徑尋找新型微生物藥物
    抗生素在20世紀使人類的平均壽命延長了一倍，并使醫藥領域發生了革命性的變化。然而，一些新型病原微生物正在或已經向人類發起一輪又一輪的威脅，而那些曾經被人類征服的感染性疾?。ㄈ缃Y核?。┯钟芯硗林貋碇畡荩瑢ふ倚碌奈⑸锼幬飳⒂肋h是人類不可懈怠的工作。福建省微生物研究所所長鄭衛研究員等介紹了微生物藥物創新發展的幾個策略。
    首先是新靶點（篩選模型）的發現。鄭衛研究員表示，隨著現代生物技術及相關科學的發展，一些影響細菌生長和致病的關鍵基因的發現，以及以此為靶點的相應篩選模型的構建，是發現抗耐藥菌的新抗生素的關鍵。然而，他也指出，對已明確靶點的化合物進行改進，可以增強藥效，但很難解決由靶點引發的抗藥性問題。過去40年中，僅有針對細菌細胞壁的脂肽類新抗生素達托霉素上市（2003年）。2006年，美國華人科學家汪峻和化學家Sheo B. Singh共同領導的研究小組，從25萬個天然產物的提取物中篩選得到一個可以直接靶擊細菌脂肪酸生物合成的化合物，并將之命名為平板霉素，它由從南非土壤樣本中分離的放線菌普拉特鏈霉菌產生。研究人員進一步發現，與常見抗生素破壞細菌細胞壁或阻止蛋白質和DNA合成的途徑不同，平板霉素可選擇性抑制細菌的FabF合成酶，來阻止細菌合成脂肪酸。這個特點使它可能成為一種廣譜抗生素，而且不易產生抗藥性。
    從專利過期藥的開發中尋找微生物新藥也是策略之一。鄭衛研究員舉例說，1969年~1970年瑞士山道士公司發現了環孢素，后來日本滕澤公司根據環孢素的作用機制，以混合T-淋巴細胞反應為篩選模型，從幾千株土壤微生物中篩選到一株筑波鏈霉菌，能產生活性物質他克莫司，其免疫抑制活性比環孢素強約100倍。1896年發現的抗真菌藥麥考酚酸，后被酯化得到嗎替考酚酯，1995年上市后，目前已是臨床上廣泛應用的器官移植抗免疫排斥藥。
    從海洋微生物中開發新藥也是當前的研究熱點。南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室譚仁祥教授說，海洋環境具有高鹽、高壓、低溫、寡營養等特點，這些特殊的海洋環境使海洋微生物具有不同于陸地微生物的代謝途徑，從而為人類發現新菌種及其產生的新活性化合物提供了多種機遇。近幾年對海洋微生物的研究結果也充分證明了這一點，現已從海洋放線菌中分離到很多結構新穎、生物活性廣泛的新化合物。譚仁祥教授表示，海洋微生物的次級代謝產物分子中常帶有鹵素等一些藥效團，可能正是由于這些藥效團的存在，使其多具有新的或比較特別的作用靶點，可對耐藥性致病菌和腫瘤細胞某個特定生物學環節表現出強有力的抑制作用。
    會上，還有專家提到要關注植物內生菌產生的活性代謝產物。植物內生菌是指那些其全部或部分生活史在健康植物組織或細胞內度過的真菌或細菌。專家表示，植物內生菌作為新型抗生素（或新活性化合物）的產生菌正受到空前的關注。與植物病原菌顯著不同的是，其存在不引起明顯的宿主感染癥狀，且可從嚴格表面消毒的植物組織中分離出來。
    與會專家還強調，在努力研發新型微生物藥物的同時，通過合理用藥的方法來防止和對抗耐藥菌，甚至比開發新藥更經濟、有效和更容易做到。

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