科睿唯安的Cortellis團隊日前發(fā)布報告，預測2019年度最值得關注的藥物有7個（見表），它們上市后5年內(nèi)的銷售額有望達到“重磅炸彈”級別（達到或超過10億美元）。

　　這7個藥物具有3個共同點：首先是面臨多樣化的競爭；其次是疾病領域高度集中，7個藥物的治療領域幾乎全部集中在以“遺傳疾病”和“過度免疫反應（包括自身免疫）”為特征的疾病領域；第三是同質(zhì)化藥物與利基藥物形成鮮明對比。與競爭激烈的快速跟進藥物開發(fā)模式相比，利基藥物的開發(fā)吸引了更多的投資。這類藥物的突破點主要集中在“罕見病用藥”“未滿足的臨床需求”“安全性、有效性、順應性存在缺陷” 等方面。2019年值得關注的7個藥物中有很大一部分是利基藥物，且這些藥物大都獲得了優(yōu)先審評、突破性療法或快速通道等審評認定。這7個藥物具體包括：

　　1. 類風濕性關節(jié)炎新藥：Upadacitinib

　　類風濕性關節(jié)炎是一種慢性、進行性、侵蝕性的自身免疫性疾病，其發(fā)病原因目前尚不明確，臨床上也沒有治愈方法。藥物治療主要以減輕癥狀和推后疾病發(fā)作時間為目的。從發(fā)病率來看，類風濕性關節(jié)炎影響全球人口的0.3%~1%。

　　Upadacitinib是由艾伯維研發(fā)的一種口服JAK1抑制劑。JAK家族分子調(diào)控功能的紊亂與類風濕性關節(jié)炎發(fā)病機制中促炎介質(zhì)的生產(chǎn)有關，因此，抑制JAK蛋白可以有效地控制類風濕性關節(jié)炎。

　　2018年12月，艾伯維分別向美國和歐盟遞交了Upadacitinib的新藥申請資料。Cortellis團隊預測，該藥在美國和歐盟獲批成功率均為95%。從時間來看，該藥在美國的上市時間為2019年9月，在歐盟的上市時間為2019年10月。從市場預測來看，該藥到2023年的銷售額將突破22億美元。

　　除類風濕性關節(jié)炎外，Upadacitinib治療潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病和異位性皮炎的三期臨床試驗正在進行中；治療強直性脊柱炎的臨床試驗也已經(jīng)進行到了二期；治療巨細胞動脈炎的臨床試驗計劃也已啟動。

　　如果Upadacitinib順利獲批，預計將在2019年上市。但該藥上市后將面臨同類藥物的激烈競爭（尤其生物藥），而且這些生物藥大多都是臨床上使用多年的推薦藥物。

　　生物藥作為該領域的市場霸主，大部分產(chǎn)品的作用機制為TNF抑制劑，如Humira（修美樂）、Enbrel（恩利）、 Simponi（欣普尼）、 Remicade（類克）和Cimzia等?！睹绹L濕病學會類風濕關節(jié)炎的治療指南》推薦這些藥物作為抗風濕病的二線治療藥物。除品牌生物藥之外，生物類似物的上市進一步增加了該領域的競爭程度。比如，Humira（2017年銷售額為187.7億美元）吸引了很多仿制藥公司的青睞，其生物類似物已經(jīng)于2018年進入歐盟市場，并將于2023年在美國上市。

　　除TNF抑制劑被推薦作為抗風濕病二線治療用藥外，在使用最新的藥物之前，“非TNF抑制劑生物藥” 在臨床上也通常被推薦為二線用藥。如Actemra（雅美羅）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（美羅華）等，它們的臨床定位為TNF生物藥的替代產(chǎn)品或TNF抑制劑治療失敗后的二線用藥。

　　除生物藥外，Upadacitinib也將面臨來自其他JAK抑制劑的直接競爭。該領域的First-in-Class藥物Xeljanz（尚杰）是一種廣譜JAK抑制劑。美國風濕病學會建議其作為生物藥治療失敗的二線用藥。2017年，Xeljanz的銷售額為13.5億美元，預計2023年將增至31.9億美元。

　　禮來公司的Olumiant為JAK1/JAK2的選擇性抑制劑，于2017年進入歐盟和日本市場，2018年進入美國市場。2017年，Olumiant的銷售額為4500萬美元，預計2023年的銷售額將突破10.6億美元（約為Upadacitinib的一半）。Olumiant同樣也面臨諸多挑戰(zhàn)，比如其標簽上的黑框警告比Xeljanz的更廣泛。

　　2. 脊髓性肌萎縮癥新藥：Zolgensma

　　脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種表現(xiàn)為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。

　　Zolgensma由AveXis與諾華聯(lián)合開發(fā)，為一種通過注射給藥的基因治療藥物。2018年第三季度，AveXis向美國、歐盟和日本提交了Zolgensma用于治療Ⅰ型脊髓性肌萎縮癥的上市申請。據(jù)Cortellis團隊預測，該藥在美國、歐盟和日本的獲批成功率均為95%。預計Zolgensma今年的銷售額將達到7.6億美元，2020年增至12.7億美元，2023年將突破22億美元。

　　2016年，該領域的First-in-Class藥物Spinraza在美國上市，2017年在歐盟上市，該藥曾獲孤兒藥物與突破療法資格。如果Zolgensma成功獲批，也將面臨激烈的市場競爭。

　　Ionis制藥和Biogen聯(lián)合開發(fā)的Spinraza，2016年12月在美國獲批，成為美國第一個用于SMA治療的藥物。2017年6月，Spinraza又在歐盟獲批。2017年，該藥實現(xiàn)全球銷售收入8.83億美元，Cortellis團隊預測2023年該藥銷售額將突破22.7億美元。

　　從獲批范圍來看，與Spinraza被批準用于所有類型的SMA相比，Zolgensma目前只獲批用于Ⅰ型SMA的治療，似乎不占有優(yōu)勢。然而，從順應性的角度，Zolgensma通過靜脈注射一次性完成給藥，而Spinraza必須每4個月通過腰穿（鞘內(nèi)）注入腦脊液，Zolgensma更勝一籌。

　　當然，為了彌補Zolgensma在適應證獲批范圍上的不足，AveXis正在積極開展相關臨床試驗，以期將Zolgensma的使用范圍擴大到其他類型SMA。與此同時，在順應性方面，AveXis也嘗試了順應性較差的鞘內(nèi)給藥，但給藥頻率仍然是一次性給藥，這一點較常規(guī)的持續(xù)性給藥更有優(yōu)勢。Cortellis團隊預測，2019年下半年，AveXis將提交Zolgensma用于治療Ⅱ型和Ⅲ型SMA的上市申請。

　　除Spinraza外，處于研發(fā)階段并能在未來與Zolgensma形成正面競爭的藥物不多，其中比較有潛力的是羅氏的Risdiwam和諾華的Branaplam，此外，Cytokinetics和Astellas聯(lián)合開發(fā)的Reldesemtiv也是該領域的重要競爭者。

　　3. 慢性腎病貧血新藥：Roxadustat

　　在慢性腎病患者中，貧血為常見的并發(fā)癥，且隨著腎病的進展而逐步惡化，大多數(shù)慢性腎病進展為腎功能衰竭的患者都伴有貧血。從全球發(fā)病人數(shù)來看，慢性腎病影響到2億人。

　　Roxadustat（羅沙司他）是由阿斯利康、FibroGen、Astella三家公司聯(lián)合開發(fā)的用于慢性腎病貧血的治療藥物，為缺氧誘導因子-脯氨酸羥化酶（HIF-PH）抑制劑的First-in-Class。從作用機制來看，脯氨酸羥化酶是一種分解缺氧誘導因子的酶，后者參與促紅細胞生成素（EPO）和鐵的生成。Roxadustat通過抑制脯氨酸羥化酶，保護缺氧誘導因子，刺激EPO和鐵的生成，進而促進紅細胞的產(chǎn)生。Cortellis團隊預測，該藥2023年的銷售額將達到19.7億美元。

　　2018年12月，該藥在中國被批準用于治療“腎透析依賴型慢性腎病貧血”，預計將于2019年下半年上市。此外，該藥用于“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”的上市申請也已經(jīng)遞交到中國藥品監(jiān)管部門。

　　市場競爭方面，GSK（葛蘭素史克）、Akebia、三菱田邊、大冢等公司均是該領域的參賽者，尤其是GSK的Daprodustat和Akebia的Vadustat。

　　2016年，GSK啟動了不同類型的慢性腎病貧血的三期臨床試驗。2018年公布了陽性數(shù)據(jù)后，GSK計劃于2019年在日本遞交上市申請。Cortellis團隊預測，該藥將于2020年在日本獲批，獲批成功率90%。在美國和歐洲，Daprodustat目前處于三期臨床試驗，預計2020年完成。Cortellis團隊預測，Daprodustat將在2021年獲美國和歐盟批準，獲批成功率均為86%。市場方面，預計到2023年，Daprodustat的銷售額將突破2.17億美元。

　　Akebia的Vadadustat在美國和歐盟分別于2015年和2016年進入了“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”和“腎透析依賴型慢性腎病貧血”的臨床試驗階段，預計2019年Akebia將在這些地區(qū)提交上市申請。Cortellis團隊預測，該藥將于2021年在美國和歐盟獲批，獲批成功率為85%。在日本，Vadadustat對“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”和“腎透析依賴型慢性腎病貧血”的三期臨床試驗分別于2017年和2018年啟動。Cortellis團隊預計Vadadustat將于2021年在日本獲批，獲批成功率為86%。市場方面，Vadadustat的銷售額預計在2023年將達到8.5億美元（未完待續(xù)）。

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