美國食品藥品管理局（FDA）將醫療器械監管科學確定為21 世紀重點推動的工作，主要涉及對醫療器械產品實施監管，向社會傳播相關信息，以及建立制訂法規和指導原則。FDA通過頂層設計、全員啟動、創新急需、優先突破、回饋社會等方法推進醫療器械監管科學，其具有決策戰略優先、強調臨床急需、安全有效創新等發展特點。

　　FDA的戰略及優先方向

　　從2004年開始，FDA就以“關鍵路徑報告（critical path report）”倡議形式，著力使醫用產品的研發、審評和生產過程轉換成一種更加科學的方式。到2010年2月，FDA首次用“公共衛生的高級監管科學（advancing regulatory science for public health）”的報告形式，提出了監管科學的基本架構。2011年8月，又進一步明確了其總體戰略規劃，提出未來數年的優先規劃及發展項目。該戰略規劃的設計主要是為了保證公共健康需要，并為今后面臨的挑戰和機遇做好充分準備。

　　FDA醫療器械與放射健康中心（CDRH）負責美國醫療器械的監管工作。CDRH監管科學委員會（RSS）在中心高層的領導下負責研究確認下一年度優先開展的監管科學項目，項目信息主要來源于CDRH職員及領導層的反饋。RSS基于醫療器械監管需求及對公眾健康的影響程度，按照預定的標準對各個項目的需求程度進行評估。相關標準包括是否有利于推動醫療器械創新及新興技術的產業化應用；是否在確保醫療器械安全有效性的基礎上促進產品的應用價值；是否有利于隱患的快速識別、產品上市后風險收益的預測、后續產品上市前通告或審批的推動；是否與公眾健康需求相對應等。

　　CDRH在2017年對10個關鍵領域優先開展監管科學的研究，其中大多數項目與審評科學相關：1.利用大數據制定監管決策；2.對醫療器械及材料進行現代化的生物相容性及生物學風險評價；3.綜合利用真實世界數據及采集數據對多個領域進行監管決策；4.開發預測及監控醫療器械臨床有效性的試

　　驗方法；5.開發改進臨床試驗設計的方法及工具；6.開發計算機模擬技術為監管決策提供支持；7.提高移動醫療性能并提高醫療器械網絡安全；8.關注醫療器械抗菌、滅菌及再處理的實效性，減少對感染病癥的醫療處理；9.在制定監管決策時招募并咨詢患者群體建議；10.利用精準醫療及生物標記物評估醫療器械性能、疾病診斷及疾病發展。

　　FDA除了從頂層設計上起草了上述綱領性文件外，近年來還與美國科學界攜手為監管科學的發展做了諸多工作。為了填補醫療器械評價技術的空白，減少監管決策的不確定性，FDA投入大量資金用于建設研究實驗室，還設立了專門的內部研究基金和用于與研究機構、大學、社團等開展合作的專項預算經費，以促進監管科學成果的實際應用。

　　技術審評案例分析

　　醫療器械上市前的技術審評是最能體現醫療器械監管科學的一個環節，主要集中在對醫療器械上市前的安全性及有效性評價方面，比如研究創新醫療器械與人體的相互作用，對于新技術的測試方法研究，分析產品失效的可能原因等。

　　技術審評環節的監管科學可以定義為“審評科學”，它著力于提升對醫療器械產品的安全性、有效性、產品性能以及質量的技術審評水平，縮短產品上市時間，改善產品使用安全性，使申請人的上市負擔最小化。審評科學以促進醫療器械創新及確保采用新技術的產品真正改善公眾醫療健康水平為目標，以技術審評指導原則等指南性文件的制訂作為實現審評科學的重要手段。

　　以下是FDA在技術審評環節的一些實際案例，希望對國內醫療器械監管工作中出現的類似問題有所借鑒或啟發。

　　1.利用經過驗證的體外模型和上市后加強隨訪跟蹤的方式減免臨床試驗

　　一般情形下，高風險植入器械在上市前需開展前瞻性的隨機臨床試驗研究來驗證醫療器械臨床應用的安全性及有效性。但某些情況下卻很難實際操作，這時可利用已有注冊器械的臨床數據或建模技術獲得的數據幫

　　助驗證臨床應用的安全性和有效性。

　　以可在MRI環境下使用的起搏器為例，在新產品上市前，市售產品在MRI環境下，起搏器引線可能將MRI的射頻能量導入起搏器引線底端，進而引起加熱并存在燒傷心臟組織的潛在風險。2011年，某公司起搏器通過改進導體形狀特征以及調整MRI掃描模式，降低了這種風險。由于起搏器在臨床應用中的加熱隱患很少發生，屬于小概率事件，而且人體實際臨床中很難預測最惡劣的情形，若將臨床試驗作為安全性的主要驗證則需要數千個樣本量。最終FDA只是審核了1項納入464例患者的臨床試驗結果。當時FDA審核依靠的就是強大的、經過臺架試驗和動物研究驗證的數學模型。通過建立的數學模型能夠模擬關于器械型號/患者生理條件/MRI掃描參數組合方式的上千種情形，甚至可以模擬出很少發生的導致引線加熱的最惡劣情形。由于當時是第一次以這種數學模型的方式進行評價，所以對照模型生產企業也開展了一項臨床研究，就是對464例植入起搏器的患者隨機選擇進行或不進行MRI成像，通過對比MRI對兩組患者的影響，得出的結果與模型預測的一樣，臨床應用中沒有MRI引起的引線加熱情況發生。此后，FDA在認證其他用于MRI環境的起搏器產品時，同樣采用了這種通過獲取適當臨床數據來確認實驗室數據和模型數據的方法。FDA指出，隨著依據模型作為驗證數據的經驗的增加，下一代起搏器甚至不需要再進行臨床試驗。

　　可以預見，隨著計算機建模技術的發展，以后可能會有更多的醫療器械產品免于進行臨床試驗，而是通過模擬在“虛擬患者”身上獲得的“臨床”信息，推導得出臨床試驗的結果。或者未來的臨床試驗可以部分依靠數學模型獲得的信息，減輕招募更多患者的負擔。醫療器械采用這種方式進行上市前安全有效性評價后，如仍存在遠期不確定性，可采用上市后臨床評價作為補充。

　　2.罕見病/受益大于風險/尚無批準的有效治療手段等情形允許開展上市前小樣本量的臨床試驗

　　一般情況下，對于申請注冊的高風險醫療器械產品，通過臨床試驗驗證產品的安全

　　性和有效性通常需要相當數量的受試樣本，但對于一些罕見疾病，可入組的待治療患者比例很小。FDA此時依據以下原則進行審評：產品受益大于風險；尚無批準的有效治療手段；該器械因某些方面特性成為患者唯一的或不得不考慮的選擇。

　　以一款視網膜假體為例，該產品可以使嚴重色素性視網膜炎失明患者恢復視覺功能。因為后期色素性視網膜炎患者較少，隨機對照試驗不可行，所以該醫療器械臨床試驗僅招募了30例志愿者。為滿足罕見病患者的醫療需求，該產品最終通過FDA人道主義器械豁免（Humanitarian Use Device，HUD）的途徑完成審批。

　　3.隨著科學技術的發展及科學認知水平的逐漸提高，對于醫療器械監管要求不斷調整和演變

　　這里以椎間融合器產品為例，列舉該產品從全部要求開展臨床試驗到產品部分變更不再要求進行臨床試驗的演變過程。

　　第一階段（2002年前）：早期椎間融合器的全面臨床試驗。起初融合器被認為是高風險醫療器械，因為這類產品缺乏大規模的臨床研究數據，產品遠期有效性尚未確定。這一時期的融合器上市前均需開展臨床試驗，通常是對具有一節或兩個鄰節脊柱生理功能退化的患者進行融合試驗。現在，對于含有藥物或其他特殊成分的新型融合器仍然采用這種方式進行臨床試驗，因為這種新型融合器的臨床應用風險可能很復雜。

　　第二階段（2002年后）：新產品與市售產品相比有所差異時的臨床試驗。這個階段，不含藥物或其他特殊成分的融合器已經有大量臨床資料驗證其具有較好的有效性及安全性，FDA認為這些融合器屬于中等風險的器械。通常，融合器制造商不需要進行臨床試驗就可以證明新的融合器產品和已經上市的融合器“實質等同”，但是當融合器設計有新的變化或適用人群發生改變時，仍需要一些臨床數據。生產企業可以利用已有的臨床數據（包括文獻和臨床經驗）來支持融合器產品使用方法的擴展。例如，已上市的與患者自體骨配合使用的融合器，在相關臨床數據的支持下，可以擴展為與異體骨配合使用的方式。

　　第三階段（2002年后）：產品的變更或改進不再需要臨床試驗。目前，融合器產品的部分變化，例如齒印和植入方向的變化不需要臨床試驗就可以得到驗證。依據與已上市融合器在物理機械性能方面的對比試驗數據，FDA可以判定新融合器和已有融合器的功效相同，臨床應用的風險相當。

　　4.現代化的生物相容性評價方法應用

　　對于植入患者體內或接觸患者的醫療器械產品，必然要開展生物學相容性評價以判定產品與人體接觸時是否會引起生物相容性有關的風險。通過生物學評價，監管部門能夠推斷及確認有害化學物質、免疫反應因子等可能引起風險的原因，例如污染物、生產工藝添加助劑的殘留、器械降解的副產物等。動物實驗往往被用來評價產品的長期生物相容性。但致癌性、生殖毒性、全身系統毒性等項目的動物實驗價格昂貴，試驗周期長，動物犧牲量大，有時還不能方便地轉化為人體內風險評價的有效數據。為此，選用較少負擔的非動物試驗途徑開展生物學評價已經成為趨勢。這種評價方式包含了材料化學表征、毒理學評價、計算機模型建立、器械上市后隨訪及風險評估工具的使用，涉及多種學科的融會貫通。現代化的生物相容性及生物學風險評價手段可節約醫療器械的研發費用，并縮短產品的上市周期，使患者更快地使用到新的產品。

　　2016年6月，FDA發布了關于生物相容性評價的指導原則《Use of International Standard ISO 10993-1，Biological evaluation of medical devices - Part 1： Evaluation and testing within a risk management process》，對于可吸收材料、納米材料等特殊情形下的生物學評價提出一些觀點，如：建議對醫療器械最終產品和在降解過程中各個時間點的醫療器械進行生物相容性評價，以確保對中間反應產物和最終降解產物進行評價；考慮可能與亞微米/納米顆粒相關的任何額外毒性問題，如器官的吸收、分布和蓄積、潛在代謝以及排泄等。

　　【本文摘編自《生物材料與組織再生》（付小兵等主編，人民衛生出版社待出版）中《醫療器械監管科學概要》章節】