2015年11月，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議授權國務院在北京、天津、河北等十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點，其核心在于，探索“取消批準文號與生產企業捆綁”的制度是否適合在我國推行。截至2018年9月底，試點工作獲得業內廣泛關注和積極評價，激發了試點區域內外不同主體的研發創新活力。試點范圍外的區域也在積極準備制度全面推行后分享紅利。但試點過程中也出現各種問題，在此列舉一些，希望有關專家、學者共同研究。

　　個人與上市許可持有人試點

　　試點方案中允許科研人員提出新藥申請，成為上市許可持有人。但試點過程中，天津市一名科研人員提出藥品上市申請，后經過自我風險評估認為無法達到上市許可持有人的資質和條件，主動撤回了申請。在制定試點方案時，采取擴大申請人范圍，其目的在于鼓勵創新，但同時強化上市許可持有人的藥品全生命周期安全性和有效性保證義務和責任。科研人員能否成為上市許可持有人取決于申報條件還是自身能力，是依靠行政機關的判斷還是依靠自身的評估和決策，是一個值得思考的問題。

　　集團集中持有文號的風險

　　試點過程中，允許集團集中持有子公司批準文號，集團公司把子公司批準文號集中，優勢是可以調配集團內資源，防止低水平重復建設，提高生產效率；弊端是集團公司的風險也隨著集中持有而提高，一旦所持有的一個產品出現問題，集團公司作為上市許可持有人將承擔全部責任，有可能涉及品牌和商譽損失，影響的將是集團的所有產品。允許集團集中持有的同時，是否可以允許批準文號實際上市許可持有人與集團內生產企業進行資源的合理配置？集團內委托生產與集團外委托生產到底是否存在本質差異，是否需要差別對待，也需要深入研究。

　　委托生產與變更場地的關系

　　在“捆綁”模式下，委托生產和場地變更是兩個不同的許可事項，場地變更是生產企業內部由于新建、改建、擴建車間而發生場地變更，需提交補充申請；而不同生產企業間的場地變更則按委托生產辦理。試點方案統一了兩種情況，無論生產企業內部還是外部場地變更都按補充申請辦理，其核心都是保證變更前后生產出的產品的一致性。這里仍然需要思考以下問題，如是否允許部分委托生產，或者部分場地變更？生物制品的上市許可申請提交后，尚未批準上市前，是否允許變更生產企業或者場地？對于上市許可持有人或者生產企業只有一方在試點區域范圍而另一方目前不在試點范圍，有意愿且品種符合條件的申請人或者生產企業是否可以參與試點，以擴大試點的利好范圍？委托生產或者場地變更在試點期間均局限在十個省市，在上市許可持有人制度推開后，將面臨全國范圍的場地，甚至是全球范圍的場地，原來針對生產企業的監管模式如何向針對生產場地的監管模式轉變？

　　一致性評價品種參與試點時機

　　試點方案規定，通過仿制藥質量和療效一致性評價的品種可以申請參加上市許可持有人制度試點，具體做法是在提交上市申請時同時提交上市許可持有人申請。但有部分品種因為種種原因，企業放棄了評價。一些企業想放棄某些品種一致性評價的時候，另一些企業又想拿到這些產品的批準文號，在試點階段，是否允許先轉讓品種再開展一致性評價呢？

　　《國家食品藥品監管總局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》規定，在仿制藥質量和療效一致性評價工作中，藥品批準文號上市許可持有人在報送通過一致性評價申請時，可以一并申請成為上市許可持有人。但各省份對仿制藥質量和療效一致性評價品種實施上市許可持有人制度的時間節點和程序仍缺乏統一規定。轉讓后開展質量和療效一致性評價和轉讓前原企業開展一致性評價并無實質性監管風險差異，轉讓雙方自擔風險是核心，如果對仿制藥質量和療效一致性評價品種的試點模式再放開一些，采取技術轉讓、一致性評價申報和申請成為持有人合并進行的程序，是否可以更有利于試點推進和加快仿制藥一致性評價的進程呢？

　　特殊藥品持有人制度推行問題

　　目前，試點品種包括了化學藥品（含原料藥）、中藥、治療性生物制品，而預防性生物制品、血液制品、毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品等未納入試點范圍。高風險藥品未納入試點范圍，很大程度上基于《藥品管理法》等對于這類產品委托生產的禁止性規定。從國外經驗看，預防性生物制品和血液制品也可以采取附加一些必要條件的上市許可持有人模式，以便鼓勵這類產品的創新，提高資源利用效率。如何針對不同類型的藥品制定專屬性的上市許可持有人管理模式，也是值得深入研究的問題。

　　試點周期和地區問題

　　藥品研發是一項復雜的系統工程，包括藥學、藥理毒理和臨床試驗等研究，從化合物篩選到最終獲準上市通常需要8～10年的時間，而試點期限僅有3年。試點開始后，新藥研發領域成為社會資本投資的熱點，相當一部分新藥研究項目陸續立項，或者剛剛進入早期研發階段，距新藥成果轉化仍有距離。但是，試點周期需要等到藥品全生命周期才能結束嗎？筆者認為不需要，因為這個制度是國際通行制度，試點關注點應該是有多少非生產企業有意向成為上市許可持有人，這個試點目標已經達到了，下一步就是如何在有限的時間期限內總結經驗，發現風險，明確下一步制度怎么定。針對研發機構這一新型主體類型進行有效的監管體系設計，未來關注點在于屬地化監管對跨區域、跨國家監管的挑戰，國外已經有成熟經驗可供我國借鑒。

　　跨省監管問題

　　試點過程中，上市許可持有人與生產企業的關系變得多元化，跨省技術轉讓、跨省合作委托生產情況經常出現，按照《行政許可法》《行政處罰法》等有關法律法規規定的屬地管轄原則，對上市許可持有人和生產企業的監管如何劃分管轄事權，如何保證檢查和監管標準的統一一致？

　　上市許可持有人制度下，場地概念逐漸引入，不同省份對場地的檢查是否能得到信息共享和互認，目前尚缺乏統一規定。

　　上市許可持有人和受托生產企業跨省的，還涉及稅收等影響地方經濟發展的問題，從而可能帶來藥品技術跨省轉移的障礙，在屬地化管理模式下，如何使技術轉讓和委托生產順利進行？這些問題有待深入研究。

　　銷售藥品問題

　　上市許可持有人在稅務開票、工商登記、藥品招標采購等活動中面臨一些障礙。“兩票制”在全國公立醫院逐漸全面推行，如果以上市許可持有人作為招采供應商，能否開具藥品銷售發票、是否會得到招采機構認可、是否違反“兩票制”規定等問題需要明確。

　　稅務部門要求上市許可持有人的營業范圍應當有藥品生產或銷售的經營范圍，而非生產企業類型的上市許可持有人向工商行政部門申請增加“藥品生產或銷售”營業范圍時，工商行政部門則要求藥監部門出具藥品生產許可證或藥品經營許可證。上市許可持有人遇到的上述障礙，實質上是部門之間對藥品上市許可持有人視同生產者未達成共識，未來法律層面能否統一明確上市許可持有人視同生產者的主體身份定位？

　　法律責任界定問題

　　在民事責任方面，《侵權責任法》和《民法總則》僅規定生產者、銷售者責任，上市許可持有人試點過程中，如果上市許可持有人不是實際生產者，如何界定上市許可持有人的法律責任。上市許可持有人與生產企業和銷售企業的責任如何分擔？這看似是個問題，仔細思考又覺得不是問題，其核心是確認上市許可持有人的生產者地位，這一點在試點方案中，要求把上市許可持有人標注在藥品標識中時已經明確，這意味著上市許可持有人視同生產者，這是國際慣例。既然上市許可持有人是生產者，那么就可以依據《侵權責任法》《民法通則》追究侵權責任和產品責任。

　　在行政法律責任設定方面，則可以明確規定上市許可持有人委托活動的同時，是否委托責任。有些委托活動可以同時委托責任，建立對委托雙方的雙重追責體系，有些委托活動不可以委托責任，只能追究上市許可持有人的行政責任。例如，藥品上市放行是上市許可持有人的義務，委托生產但不能委托上市放行義務，藥品生產違反GMP時，同時追究雙方行政責任。（作者單位：沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心）

　　（欄目：聚焦藥品上市許可持有人制度④）