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　　摘要

　　目的：為地方藥監部門培養放射性藥品專業人才、制定政策意見、探索工作模式、把握監管尺度提供參考。

　　方法：梳理放射性藥品的特點，總結醫療機構放射性藥品使用及其監管工作的歷史、現況和存在的問題，試圖基于客觀現實提出加強監管的思路和建議。

　　結果與結論：放射性藥品是兼具藥品和放射性物質雙重屬性的特殊藥品。目前我國醫療機構涉及放射性藥品的診療業務發展迅速，但仍伴隨諸多不規范現象，相關監管工作有待進一步加強。

　　關鍵詞：醫療機構、核醫學、放射性藥品、藥品監管

　　放射性藥品（簡稱“放藥”）系指含放射性核素的，用于臨床診斷或治療的化學、生物制劑及其他核素標記藥物制劑。放藥屬于特殊藥品，其制備、使用和質量控制（簡稱“質控”）、廢棄物處理方式與普通藥品有顯著區別^{[1， 2]}。醫療機構的核醫學相關部門既是使用放藥的主要場所，也擔負一部分制備放藥的職能。放藥的這些特點對其使用的監管工作提出了特殊要求。針對性地強化監管措施才能確保其臨床應用安全有效。然而，放藥日常應用的劑量和范圍較小，一直以來公眾、學界和監管部門對其關注較少。隨著技術進步，放藥相關診療業務變得日趨復雜，所涉及的放藥品種、診療項目、患者人數不斷增加，對臨床工作的貢獻也越來越大^[3]。由于歷史原因、認知水平、市場供應等問題，醫療機構中的放藥使用仍存在諸多不規范現象，加強監管勢在必行。本文嘗試通過調研我國放藥使用及其監管工作概況，歸納發達地區先進經驗，分析當前放藥使用監管工作存在的問題，探索改進對策，最終為提升基層監管工作的水準和效率、促進醫療機構放藥使用的規范化提出建議。

　　放射性藥品的特點和分類

　　放藥兼具藥品和放射性物質的雙重屬性，其管理既服從藥品質控和監管的一般原則，也受到放射性物質相關法規約束。放藥的特點有：①藥效主要源自放射性。通過釋放射線提供檢測信號，或引發電離輻射造成生物學效應，系放藥藥效的主要來源，而藥物自身理化性質引起的生物學效應是次要藥效或副作用。②不恒定性。放射性核素的持續衰變使放藥具有不恒定性，尚在制備過程中其放射性活度（簡稱“活度”）即開始不斷損失，故其生產、運輸、儲存和使用必須優先考慮時效性。③有限的潛在輻射危害性。與其他放射性物質相同，放藥應用或處置不當也可能造成一定的輻射污染，雖輻射劑量十分有限，但其制備、使用場所仍應具備適當的輻射防護和放射性廢物處理條件。④容量小（毫升級）、化學劑量微小（納克至微克級）、存在輻射自分解現象。⑤即時制備品種因衰變快，制備時無法集中滅菌，也無法待全部檢驗完成后才放行，其質控原則另作規定（如锝[99mTc] 藥品和正電子藥品）。

　　放藥制備工藝根據其衰變特性大致分為：①體外檢測試劑。即放射免疫分析藥盒（簡稱“放免藥盒”），其衰變慢，活度低，不用于人體，可批量生產，經短期運輸或儲存后使用。②即時制備的非最終滅菌制劑。其衰變快，活度偏高，只能在臨用前快速小容量制備，經過濾除菌后立即給藥。③批量生產的最終滅菌制劑。其活度較高但衰變慢或本身無放射性，一般批量生產和集中包裝滅菌，經短期運輸后直接給藥或作為原料用于進一步制備。

　　從品種角度，放藥大致可分為：核素發生器及其淋洗液和配套原料藥盒、體內植入制品、即時制備品種、正電子藥品、放免藥盒、其他由反應堆和加速器制備的藥物制劑等類型。目前我國已獲批進入臨床應用的放藥品種38 個。2015 年版《中國藥典》收載品種31 個，其中原料藥6個、診斷用藥18 個（其中1 個為正電子藥品）、治療用藥8 個（其中1 個既可用于診斷又可用于治療）^[4]。

　　放藥的臨床用途分類如圖1 所示。

圖1 放射性藥品臨床用途分類示意圖

　　注：放射免疫分析藥盒用于測定體液或組織樣本的生化指標；體內示蹤劑依據核素種類不同，也可分為單光子藥品和正電子藥品，用于對腫瘤、心血管疾病及神經系統、呼吸系統、泌尿系統、內分泌系統疾病等進行診斷、分期、療效和預后評估；治療用藥可用于腫瘤、免疫系統疾病、內分泌系統疾病及皮膚病等

　　醫療機構放射性藥品使用監管工作概況

　　1.歷史沿革

　　新中國成立后，放藥一直僅被視為“醫用放射性核素”。20 世紀70 年代“放射性藥品”一詞才始見于文獻。伴隨著我國放藥供應從依賴進口到初步自給，再到發展壯大的歷程，以及市場上品種、產能不斷增加的過程，醫療機構的放藥使用業務從少數中心城市的大型綜合醫院向邊遠地區和專科醫院鋪開，相關設備和病例數量增長迅猛。早期醫療機構對放藥使用條件的關注主要在于輻射防護，引進即時制備品種后，環境凈化和無菌操作開始受到重視，并在實踐中逐步完善。

　　新中國成立后我國的放藥監管工作經歷了漫長發展歷程，越來越受到重視。新中國成立之初，“醫用同位素”歸口原國家科委和衛生部共管。1963 年原衛生部藥品生物制品檢定所（現中國食品藥品檢定研究院，簡稱“中檢院”）醫用同位素專業檢驗組成立，開啟了放藥檢定工作。1974 年原衛生部藥政局開始將放藥納入藥品管理并頒布質量標準。1977 年《中國藥典》開始收載放藥。1985 年《藥品管理法》和1989 年《放射性藥品管理辦法》頒布后，放藥監管邁入法治化時代。1998 年國家藥品監督管理局成立，統一了放藥監管和新藥評審工作[5-8]。此后，《關于開展核發〈放射性藥品使用許可證〉工作的通知》（國食藥監安〔2003〕199號）[9] 和《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》（國食藥監安〔2006〕4號）的頒布[10]，對醫療機構使用、制備放藥的許可條件做出具體規定并沿用至今。前者參照醫療器械管理模式，將醫療機構放藥使用許可證分為四類，分別對應不同的許可品種；后者要求醫療機構在取得相應許可證后，還應取得備案批件方可自制正電子藥品。《藥品生產質量管理規范 (2010 年修訂版) 放射性藥品附錄》（國家食藥監局〔2012〕72 號公告）的頒布[11]，為醫療機構自制放藥條件的驗收提供了參照標準。

　　2.當前概況

　　截至2016 年，全國使用放藥的醫療機構科室共有891 個， 其中開展放射免疫分析的有336 個， 開展核素治療的有657 個。配備單光子發射檢查設備， 包含腎圖儀、γ 相機、符合線路檢測設備、單光子發射斷層成像儀（single photon emission computed tomography， SPECT） 等， 共計774臺（其中SPECT 661 臺）。另外，正電子發射斷層成像儀（positron emission tomography， PET）有275 臺，回旋加速器165 臺。每年放射免疫測定樣本數為1216 萬例，SPECT 檢查患者數為210 萬例，PET 檢查患者數為50 萬例，核素治療患者數為61 萬例。即時制備品種因受到企業供應距離的限制，部分醫療機構也開展自制。全國使用锝[99mTc] 藥品的642 家醫療機構中40% 由企業供藥；使用正電子藥品的234 家醫療機構中66% 由企業供藥[3]。

　　由于歷史、認知水平的原因， 我國醫療機構的放藥使用業務尚需進一步規范。主要問題有：① 重診斷輕治療，與臨床需求和發達國家水平之間存在差距[12]。②《藥品生產質量管理規范 (2010 年修訂版) 放射性藥品附錄》發布時間遠晚于《核發〈放射性藥品使用許可證〉驗收標準》和《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》，造成已建成場地難以達標。③質控工作不到位，如凈化條件不足、原料藥文號不完備、質控措施未驗證、強制計量檢驗不及時、在不具備適當資質的情況下接受非法供應、醫療機構間私自調劑等[13，14]。

　　我國人口眾多，核醫學資源供給不足，分布不均衡，發展潛力巨大，加之原國家衛計委要求三級甲等醫院必須設置核醫學科，中華醫學會核醫學分會有“一縣一核醫學科”之規劃，未來放藥相關業務范圍和體量必然持續增長。為避免損害患者權益，促進核醫學診療水平進步和學科發展，上述問題亟待解決。

　　我國放藥使用監管工作總體上力度逐步加強。相關法律法規、政策和技術標準不斷修訂，為監管的專業化奠定了基礎，但也積累了諸如管理部門多次變更、多方監管協調不足以及新技術及其臨床應用發展超前等問題。2017 年國務院修訂《放射性藥品管理辦法》，將監管職責統一到藥監部門[15]。此后各地開始著手理順政策、流程，加強監管力度。根據筆者調研，目前全國許可證核（換）發工作正在穩步推進，北京腫瘤醫院等16 家醫療機構已取得制備正電子藥品備案批件，上海華山醫院還取得了生產正電子藥品GMP批件。總體而言，廣東省、北京市、上海市等較發達省市的監管工作，其前瞻性、延續性、協同性較好。廣東省三甲醫院數量位列全國第一（66 家），放藥使用劑量和服務患者人數也位于全國前列。該省于2009 年開始加強放藥使用監管工作。考慮到歷史原因，在給予一定整改期后，于2014 年啟動許可證核（換）發。至今有75 家醫療機構依法取得許可證，絕大部分制備正電子藥品的醫療機構已取得備案批件，并有15 家無證使用放藥的醫療機構被查處。北京市有30 家三甲醫院，覆蓋人口密度位列全國第一位，是我國放藥研制、使用技術水平最高的省市。2008年，該市在全國率先開始推進放藥使用的規范化工作，2015 年頒布了許可證申報細則，啟動核（換）發工作。目前，該市使用放藥的醫療機構有43 家，其中10家開展即時制備品種制備，4 家開展放射性新藥研制，3 家取得了制備正電子藥品備案批件，涉及5 個品種。此外，天津、江蘇、甘肅、新疆等省區市跟進較快，已分別制訂了本省政策和實施意見。

　　3.對監管工作經驗和問題的總結

　　放藥使用監管工作推進較快的發達省市，其藥監部門的工作思路值得借鑒：①堅持“有法可依、有法必依、公開透明”原則。所有放藥相關行政審批事項和流程均由省（市）政府統一組織第三方律師審核，通過后在官方網站公布[16]。②嚴格執行國家監管部門規定和文件精神。在制訂本省審批流程和驗收標準時，不拔高或增減內容，只針對條款可操作性作適當細化，強調重點條款。③上下級藥監部門分工明確，責任向下落實。上級部門負責解釋法規和國家監管部門政策、提出實施辦法、核發和管理許可證、審批制備正電子藥品備案批件、內部培訓、制訂監管計劃和督導執行；下級部門勤下基層深挖實情，負責放藥使用的日常監管，包括醫療機構現場飛檢、整改督導、案件查處等。④多部門合力。與衛健委、環保部門協調，在嚴守職責的前提下密切配合，對醫療機構進行督察，并從有影響力的醫院開始樹立典型案例。⑤加強幫扶。藥監部門在醫療機構申報相應行政許可的準備階段即開始介入，對其進行技術指導，爭取衛健委給予公立醫療機構資金和政策支持，并為醫療機構留出整改時間。⑥與專業學會合作。積極與所在省市核醫學會聯絡，從學科發展角度共同規劃，借助學會影響力推動醫療機構整改。⑦加強稽查。在督導醫療機構整改的同時，加強對生產企業的稽查，嚴厲打擊不具備資質的醫療機構供應放藥的行為，形成震懾。

　　目前我國有相當一部分省份的許可證核（換）發和醫療機構制備正電子藥品備案工作尚未完成，放藥使用的規范化工作需要加快推進。放藥使用監管工作目前面臨的主要問題有：①現行法規有待完善。國家藥品監管部門曾頒布通知延長許可證有效期 [17]。目前各省市暫由藥監部門經省級人民政府授權后執行。針對法規、政策層面的問題，國家藥品監管部門正調研和著手解決。②監管隊伍建設有待加強。目前使用放藥的醫療機構眾多，而地方藥監部門普遍存在建制薄弱、專業知識不足等問題。此外，現行體制下引進專業人才較為困難、公眾盲目恐懼核輻射、監管工作時間須服從放藥時效性等情況，都影響了人才培養。③監管技術力量不足。目前我國放藥監管的技術資源總體上分布不均衡，地方藥監部門缺少足夠的技術支持和輻射檢測防護設備。此外，由于放藥的時效性，其質檢應快速完成，長途運輸樣品不現實，且對檢定設備的要求高，故放藥檢驗應就地實現。但目前除中檢院和上海市外，各地方藥品檢驗所均不具備放藥檢定能力。由中檢院授權第三方機構承擔放藥檢定尚無先例。④行政流程有待理順。目前在多數省市，放藥相關審批流程尚未正式列入政府部門行政許可事項并予以公開。此外，現行法規中的許可證換發流程并未涉及品種變更，若需增加新品種，只能重新申報許可證核發，給藥監部門和醫療機構增加了不必要的負擔。

　　加強監管工作面臨的挑戰

　　由于受到我國放藥產業布局、整體認知水平及歷史原因的局限，推進放藥使用的監管工作還面臨一些挑戰：①醫療機構設施改建尚需時日。放藥使用、制備環境應同時具備適當的輻射防護和凈化條件，須在基建時充分兼顧，否則后期改建難度極大。由于場地建設的歷史欠賬、醫療機構現有硬件條件的限制以及法規修訂等原因，醫療機構需完成大量改建方能完全符合現行法規要求。若立即嚴格執法，會對放藥供應和診療活動造成沖擊，負面影響較大。②放藥供應不足。我國現有放藥生產企業20 余家，其生產規范化建設已較完善。在品種和劑量方面，國有企業的供應占到70% 以上。在即時制備品種方面，目前僅有2 家企業取得了锝[99mTc] 藥品批準文號，3 家企業取得了正電子藥品批準文號，其他企業均采取授權或委托模式。由于時效性要求、交通條件和監管政策的限制，企業供應放藥（尤其是即時制備品種）的品種數量、產能和配送能力僅可滿足中心城市需求，尚難顧及較偏遠地區。針對企業難以供應的地區、品種，只能由醫療機構自制。③缺乏規范的不良反應監測體系。不良反應監測為放藥質控工作起到重要的預警作用。由于放藥使用需兼顧時效性和輻射安全，一般不歸屬醫療機構藥學部門管理，但核醫學科等使用科室又缺乏規范的不良反應監測體系。此問題需由衛健委、藥監部門會同醫療機構結合實際協調解決。

　　推進監管工作的思路和對策

　　針對上述問題和挑戰，應在充分調研的基礎上理順監管思路。筆者對此提出以下建議：①應強調放藥的藥品屬性。放藥雖有特殊性，但不影響其藥品屬性，不可僅將其視為放射性物質。應克服僥幸心理和經驗主義，嚴肅執行放藥相關法規和技術標準。②醫療機構自制放藥應嚴格質控。雖然已批準上市的即時制備品種在產品質量符合法定標準的前提下可由醫療機構自制，無須申報藥品批準文號，但醫療機構仍應建立完善的質控體系。③自制放藥的監管應從屬醫院制劑管理原則。醫療機構制備放藥僅限本院內使用，不得調劑或上市，故其監管原則應從屬院內制劑而非企業GMP，其技術標準可參照《藥品生產質量管理規范 (2010 年修訂版) 放射性藥品附錄》而非完全照搬。④保障供應是加強監管的必要條件。在放藥產業發展水平較高的省市，企業已能取代醫療機構的自制锝[99mTc] 藥和大部分自制正電子藥品業務。發達省市能較快推進放藥使用的規范化，主要得益于當地企業的供應品種、產能和配送條件能夠滿足當地需求。不論從藥品質量、安全性還是成本考慮，當地醫療機構自制放藥的動力都不強。

　　基于上述思路，本著“依法、合理、可操作”的原則，可嘗試從以下方面加強監管工作：①推進市場主體多元化。從穩定醫療服務供給和促進醫藥產業發展的角度，應積極引進實力較強的放藥企業，在產業政策層面給予適當支持，鼓勵企業增加供應品種和產能；同時整頓市場秩序，嚴厲打擊非法供應，促進放藥產業健康發展。②加強對醫療機構的幫扶督導。應會同相關領域專家，以發達省市先進醫療機構為范例，選擇當地代表性醫療機構作為典型案例，對其整改工作進行針對性督導幫扶，并協調相關部門，尤其是衛健委給予用地、資金、政策、技術服務等支持。同時遵循“來源合法、記錄完整、去向可控”的原則，加強督察。③探索院企合作。可嘗試由放藥企業和醫院合作建設合格的放藥生產場地及檢驗設施。④建立驗收標準細則。應借鑒發達地區經驗，制訂適用于本省實際情況的許可證及制備正電子藥品備案審批流程和驗收標準細則，在不違反原則的前提下對非核心條款作一定的靈活處理。⑤加強監管隊伍和技術體系建設。改革體制機制， 大力引進和培養專業人才， 積極與學界溝通， 加強監管人員培訓以及輻射防護裝備建設。⑥加快建設地方檢定平臺。應由省級藥檢所協調放藥檢驗平臺的建設，可探索由具備條件的企業在經中檢院認證和授權后，承擔放藥委托檢驗或檢定業務，但即時制備品種的即時檢驗項目仍應由醫療機構自行完成。⑦加強放藥不良反應監測體系建設。依托現有醫療機構藥學部門成熟的藥品不良反應監測體系，建設規范的放藥不良反應監測體系，保障用藥安全，為提高放藥質控水平提供支持。⑧多部門協作。應與衛健委、環保、交通運輸等部門配合，并與專業學會合作推動醫療機構整改，同時為企業向邊遠地區配送放藥制訂合理規范。

　　展望

　　綜上所述，當前我國醫療機構的放藥相關診療業務正呈快速發展態勢，新型放藥的自主研發工作也已起步。2018年9 月，由廈門大學分子影像暨轉化醫學研究中心牽頭開發的氟[18F] 阿法肽注射液，成為我國首個獲得國家藥監局頒發的一類新藥臨床試驗批件的正電子藥品品種。醫療機構放藥使用的規范化正有條不紊地推進。但由于放藥產業布局、認識水平、歷史原因等局限，相對于龐大的既有業務量和新技術應用的快速進展而言，放藥使用的監管工作尚有一定改進空間。為貫徹十九大報告提出的“健康中國”戰略，基于“以人為本”的理念，本著“用藥安全無小事”的原則，以新一輪機構改革為契機，根據放藥特點對其使用業務的監管進行總體籌劃，并針對性地加強薄弱環節。未來放藥使用監管工作的目標，將是在保障市場供應的前提下督促醫療機構實現放藥的規范使用和制備，保證相關診療用藥的安全有效，最終促進我國核醫學診療水平的進步和放藥產業的良性發展。

　　作者簡介

　　李淼，西安交通大學第一附屬醫院

　　并列第一作者：馬愛華，陜西省食品藥品監督管理局

　　姚雄，陜西省食品藥品監督管理局

　　姚瀾，西安市食品藥品監督管理局

　　鄧召，陜西省食品藥品監督管理局

　　通訊作者：詹養義，陜西省食品藥品監督管理局

　　來源：李淼，馬愛華等.對進一步完善醫療機構放射性藥品使用監管工作的思考[J].中國食品藥品監管.2018.10（177）：57-65.

(責任編輯：)