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　　今年8月份發布的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）提出我國開展藥品上市許可持有人制度試點，簡化轉讓審批程序，業內反響強烈，對后續的制度設計和操作層面問題也有諸多猜想。下面，筆者就國外成熟的藥品上市許可持有人制度與我國現行藥品注冊管理制度的不同做一分析，以期對該制度的構建有所參考。

　 　監管理念的差異

　　我國現行藥品注冊是圍繞藥品為中心的行政許可管理，以藥品注冊作為許可的目標與終點，缺少全生命周期的藥品安全性、有效性保證觀念，藥品一旦注冊，生產企業缺乏后續風險監測與控制的主動性，藥品上市后很難撤市。

　　而國外成熟的上市許可持有人（以下簡稱MAH）制度關注的是藥品對于患者的安全有效，是以保證藥品在全生命周期中針對目標適應證患者的安全性、有效性作為目標與終點，MAH有責任保證藥品風險效益平衡，藥品出現風險效益不平衡時，MAH有責任采取風險控制措施使其恢復風險效益平衡狀態，甚至撤市，并可以通過采取風險控制的方式使藥品再次達到風險效益平衡，并恢復上市。也就是說，藥品注冊關注上市前的行政許可，藥品上市許可持有人制度關注的是藥品全生命周期的安全性、有效性保證，MAH既要承擔上市前提交真實完整申請資料的義務，又要履行上市后持續不良反應（事件）監測，甚至停止上市、撤市、恢復上市。

　　 技術轉讓、委托生產的差異

　　在現行藥品注冊制度下，當藥品注冊申請人是或包括藥品生產企業時才能獲得藥品批準文號，非藥品生產企業的新藥申請人只能獲得新藥證書，無法獲得批準文號，仿制藥申請人只能是藥品生產企業。在藥品獲得批準注冊后，技術轉讓只能轉給生產企業，且需要經過藥品監管部門審批。藥品委托生產的委托方必須是藥品生產企業，委托生產需要經過藥品監管部門審批，即技術轉讓、委托生產是獨立的行政許可事項。

　　在國外實行的藥品上市許可制度下，申請人未必是藥品生產企業，可以是批發企業、科研機構、CRO（醫藥研發合同外包服務機構），甚至是小公司、個人申報藥品注冊，但申請人未必能成為最終的MAH。因為在申請臨床試驗過程中，以及臨床試驗結束后可能由于收購、兼并、轉讓等申請人發生變更，上市許可批準后，申請持有人或MAH也可能發生變更，應提交變更申請。在這種制度模式下，申請人提交的申請中包括CRO、臨床試驗機構、藥品生產企業、生產場地（加工、包裝、檢驗等場地）的名稱地址、商標、品種信息，并且臨床試驗機構、CRO、藥品生產企業、生產場地均須在進入審評前在監管機構登記備案，在審批過程中接受監管機構現場核查或檢查。需要特別強調的是，對制劑審批過程中對原輔料、包裝材料等已經在監管機構備案的藥品主文件（DMF）連帶審查，并進行現場檢查。以上藥用原輔料、制劑生產場地的變更實施是以風險為基礎的變更程序，風險高的需要提交補充申請才能獲得批準、風險低的不需要審批。

　　總之，藥品上市許可制度下，申請人、申請持有人（MAH）的條件放寬，整個藥品研發、生產過程的參與方更為復雜，但所有參與者均在監管機構的視野范圍，力求沒有盲點，必須都接受現場檢查，藥品技術轉讓和委托生產不再是行政許可事項，因為這些屬于商業行為，雙方簽訂協議即可。但是，監管機構對藥品技術轉讓的關注點在于責任義務轉移，變更后責任人是誰？也就是新的MAH是誰？監管機構對藥品委托生產的關注點在于，藥品生產過程中場地變更對藥品安全性、有效性的影響程度，也就是生產場地變更是否能保證藥品質量與之前一致，并采取對應的以風險為基礎的監管措施。

　 　責任主體差異

　　現行藥品注冊制度賦予藥品監管機構太多的責任，諸如原料藥審批、輔料審批、臨床試驗審批，以及藥品生產審批、上市后監測、頒布藥品標準、審批藥品說明書、技術轉讓審批、委托生產審批、藥品監督抽驗。而申請人或申請持有人在藥品全生命周期的各個環節都在接受藥品監管部門的行政許可，承擔責任的主動性缺乏，卻出現與監管目標不一致的行為，如申報資料造假、未履行藥品不良反應（事件）監測與報告義務、未及時修改說明書、出現缺陷產品不主動召回、藥品原輔料等全供應鏈前端摻假，且容易引發申請人或申請持有人以獲得藥品監管部門審批為由推卸自身責任，使得監管機構處于社會詬病的風口浪尖。

　　在藥品上市許可制度下，MAH是責任主體，MAH對原輔料、藥品包裝材料質量及供應商審計負責，對臨床試驗數據真實性、生產藥品的質量、藥品風險控制、改進藥品標準、標識中警示性內容修訂、缺陷藥品召回負責，通過MAH對制劑最終放行權的掌控還對藥品檢驗結果負責，也就是對藥品質量負責。在這一明確的責任鏈條下，MAH承擔了保證藥品安全有效的全部責任，并通過協議方式與其合作伙伴（如CRO、協議生產企業）約定雙方責任義務的分擔。但法律明確規定，雙方協議約定的責任并不能免除MAH和實際生產企業對消費者的法律責任。

　 　進口藥品與國產藥品注冊差異

　　在現行《藥品管理法》中，藥品注冊分為國產藥品注冊和進口藥品注冊，分別適用不同的注冊程序。在國外藥品上市許可持有人制度下，境內、境外生產藥品實行同等待遇，但境外生產藥品到境內申請上市，必須有本地的MAH，也就是由其在本地承擔藥品全生命周期的安全性、有效性保證義務，無論生產場地分散在多少個國家和地區，境內MAH是承擔責任的主體。境內、境外生產藥品實行相同上市許可制度的基礎在于藥品研發、生產過程全部參與者的透明化，監管機構對于全部參與者的掌控以及現場檢查核查能力。理論上，監管機構對國內生產企業的檢查與對國外場地的檢查都要以國際標準，而非國內標準，這與檢查人員的能力和水平關系密切。同時，境內、境外生產藥品的上市申請接受國際多中心臨床試驗數據，因此必須從保證境內患者的角度去設定藥品安全性、有效性的審評標準，這也是對現行審批技術要求的挑戰。

　　藥品上市許可持有人制度不是單一制度，與其他制度相關聯，國外的這些經驗可供借鑒，但必須結合我國國情。實施該制度，意味著責任主體的改變、監管理念程序、機制的創新，更需要全社會對“藥品是風險效益平衡”達成共識。建議上市許可持有人制度的試點應面向全社會進行廣泛的知識普及和宣傳，保證試點的順利實施，并及時發現問題，調整制度設計，并最終上升為法律。

　　（作者單位： 沈陽藥科大學工商管理學院）


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　　 構建我國MAH制度的關鍵點

　　對于我國即將試行的上市許可持有人制度，業內反響強烈，有諸多期待，也有諸多擔心。期待的是這個制度會把申請人條件放寬，批準文號不再與生產企業捆綁，技術轉讓更加容易，生產設施重復建設會減少，申報注冊藥品數量也會減少，審評積壓將隨之緩解。擔心的是，在現行法律法規沒有配套的情況下，會出現無法承擔藥品安全性有效性保證義務的MAH，可能出現MAH型的皮包公司。

　　第一，上市許可持有人準入條件問題。

　　從美歐日藥品上市情況看，MAH的主體依然是藥品生產企業，美國ORANGE BOOK中95%左右的申請持有人是藥品生產企業，只有少數的研發機構、批發企業、大學等等。分析其原因，發現只有具備承擔法律法規中藥品安全性、有效性保證責任義務能力的主體才能成為MAH，尤其是全生命周期的安全性、有效性保證能力和最終產品放行能力，無論MAH是否是生產企業，其都要具備上述能力。那些不具備這些能力的申請人會在申請過程中將研發成果轉讓出去，讓具備能力的申請人成為最終的MAH。我國試行的上市許可持有人制度應從制度設計上避免不具備能力的單位或個人獲得上市許可，可通過增加申請前溝通程序，重點關注申請人的放行能力和風險承擔能力，提前對不具備能力的申請人給予轉讓或可能拒絕受理的建議。

　　第二，完善配套制度為上市許可制度保駕護航。

　　藥品上市許可制度與原輔料、包裝材料備案制、臨床試驗備案制、場地登記備案等制度具有關聯性，MAH作為責任主體，由其對藥品研發生產全過程負責，藥品監管機構的責任在于監督和指導MAH按法律法規、指南要求執行，并建立虛假申報、違法違規黑名單制度，而且這個黑名單一定是向全社會公布的黑名單，即建立個人信用的黑名單，這樣更有震懾力。藥品上市許可制度與其他上述制度均突破現行《藥品管理法》的規定，需要重新修訂相關法律條款，或獲得全國人大常委會授權方能順利實施。

　　實施上市許可持有人制度也有賴于《侵權責任法》設定的懲罰性賠償責任的細化，特別是對于藥品警示性缺陷的懲罰性賠償條款設定尤為關鍵，避免企業以藥品監管部門批準說明書為由逃避說明書中警示性內容修改義務。同時，《產品責任法》中對缺陷的界定也應與國際接軌，取消以符合標準認定產品缺陷的規定，改為以不合理危險為唯一判定缺陷標準。這些配套法律雖然不直接規定MAH責任義務，但對于約束MAH作為生產者或銷售者承擔產品質量責任，承擔標識警示等風險控制義務意義重大，如果沒有這種利益機制上的制約，MAH逃避藥品安全性有效性保證責任義務的可能性就會加大，并最終導致整個制度的失敗。

　　第三,簡化技術轉化審批，實行以風險為基礎的生產場地變更審批。

　　實行上市許可持有人制度后，技術轉讓是商業行為，藥品監管機構關注點不應是技術轉讓，而應是MAH提交變更申請。美歐日等國上市許可轉讓的實質是技術所有權變更，這也是MAH責任和義務的轉移和交接。MAH是保證藥品全生命周期的安全性、有效性的責任人，當MAH與生產企業不是同一法律實體時，生產企業與MAH是合同關系。對于上市許可轉讓的審批，監管機構僅關注MAH權利義務交接和申請資料（含補充申請資料）的全部移交。如果上市許可轉讓的同時伴隨其他生產要素的變更，如生產企業或生產場地變更、說明書變更等，則應執行以風險為基礎的不同復雜程度的變更程序。因此，美歐日的上市許可轉讓申請中不包含其他要素的變更。美國和日本要求上市許可轉讓應通知監管機構，僅有歐盟EMA進行審批，審評時限為30日。

　　我國應實行類似歐盟的上市許可轉讓審批程序，關注上市許可轉讓時間點、受讓人能夠承擔原MAH所有責任的能力證明，以及與藥品有關的所有資料是否全部交接。為避免地方保護主義干擾上市許可轉讓，建議由國家食藥總局統一審批技術轉讓，審評時限為30~60天。如果真正實施上市許可持有人制度,監管機構應取消委托生產的行政許可事項，改為建立以風險為基礎的補充申請程序或年度報告程序。

　　第四，強化MAH藥品全生命周期的安全性、有效性保證義務。

　　藥品是特殊商品，所有藥品都有風險，MAH要保證藥品全生命周期的風險效益平衡，MAH應履行不良反應監測報告、持續改進質量標準、修改標識、召回缺陷藥品、藥品風險效益失衡時采取風險控制措施，以及主動撤市等義務。目前，藥品標準、標識均需經過監管部門批準方可進行，如何避免MAH以監管部門批準為由逃避質量標準改進、標識修改，美國FDA的法規中已經建立了MAH“先改后批”的標識中警示內容修改通道，也建立了多源發起提議質量標準修訂的程序，這些對促進MAH承擔相關義務和法律責任意義重大。同時，上市前后藥品風險大于效益情況下，MAH應主動采取風險控制措施，并把風險控制措施作為藥品申請的一部分看待，是維持藥品上市的必要條件。

　　強化MAH的義務，意味著MAH增加運營成本，甚至影響藥品銷售業績。對于MAH來說，必須樹立行業風險意識，藥品不是普通商品，不能單純追求經濟利益。MAH應遵守基本行業道德，社會也應達成共識，不要盲目追求藥品質優價廉，唯此，藥物研發創新才能進入良性循環。

　　（楊悅）