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　　醫(yī)學(xué)期刊中SCI分?jǐn)?shù)最高的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表一項(xiàng)研究，比較了接受阿奇霉素、阿莫西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗菌藥物治療患者的心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，與接受阿莫西林、環(huán)丙沙星或不接受任何藥物治療的患者相比，接受阿奇霉素治療5天患者的心源性死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)有所升高，與左氧氟沙星引起的心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)相似。FDA特別警告，阿奇霉素有可能引起心電活動(dòng)異常或潛在致死性心律失常。其實(shí)臨床上因?yàn)榉切呐K藥物引起的心臟死亡早已經(jīng)引起大家的關(guān)注，例如曾風(fēng)靡一時(shí)的胃腸動(dòng)力藥西沙必利已在我國(guó)退市，另一款胃腸動(dòng)力藥多潘立酮也因可能存在的心臟不良反應(yīng)在歐洲被限制使用。

　　 精神科藥物

　　精神科藥物對(duì)QT間期的影響已引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。精神科藥物主要分為抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物和情緒穩(wěn)定劑，其中對(duì)QT間期影響較大的是前兩類(lèi)藥物。

　　抗精神病藥物

　　抗精神病藥物延長(zhǎng)QT間期的機(jī)制主要為在2相末和3相阻斷K+外流，延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間，從而使QT間期延長(zhǎng)。

　　氯丙嗪是一類(lèi)最早在臨床廣泛使用的抗精神病藥物。最近有研究報(bào)道，6例患者服用氯丙嗪1200mg/d，其中3例的QTc間期延長(zhǎng)10%；18例患者服用氯丙嗪400mg/d，平均QTc間期由416ms延長(zhǎng)至427ms。此外，每日服用甲硫噠嗪400mg/d的患者，平均QTc間期由416ms延長(zhǎng)至429ms。

　　氟哌啶醇、奎硫平等對(duì)QT間期的影響則表現(xiàn)為劑量相關(guān)性，即小劑量應(yīng)用對(duì)QT間期的延長(zhǎng)不明顯，大劑量使用表現(xiàn)出明顯的延長(zhǎng)QT間期的作用，甚至誘發(fā)TdP，導(dǎo)致患者猝死。

　　抗抑郁藥物

　　在抗抑郁藥物中，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥對(duì)QT間期的影響最為明顯。其機(jī)制與奎尼丁相似，主要通過(guò)阻斷Na+通道，延長(zhǎng)心室除極時(shí)間，心電圖表現(xiàn)為QRS波群增寬。此外，該藥也具有2相末和3相阻斷K+外流的作用，從而增加復(fù)極時(shí)間，延長(zhǎng)QT間期。抗抑郁藥物的心臟毒性主要在超劑量應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)。

　　選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑也可對(duì)患者的QT間期產(chǎn)生影響，主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。其導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制有兩個(gè)：一是直接阻斷hERG基因介導(dǎo)的K+電流；二是影響心肌細(xì)胞膜上hERG蛋白的合成，減少hERG鉀通道的數(shù)量，從而達(dá)到抑制K+電流的目的。與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑致QT間期延長(zhǎng)的作用相對(duì)較弱，TdP的發(fā)生率也相對(duì)較低。

　 　抗感染藥物

　　大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，咪唑類(lèi)抗真菌藥和抗瘧藥等都已被證實(shí)具有致QT間期延長(zhǎng)的作用。

　　作為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的代表藥物，紅霉素致QT間期延長(zhǎng)的電生理機(jī)制為：①通過(guò)阻滯Ikr通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間，從而使得QT間期延長(zhǎng)，這一效應(yīng)隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)。②通過(guò)與CYP3A4結(jié)合，抑制同樣通過(guò)CYP3A4代謝的藥物（特非那定、阿司咪唑、西沙必利、丙吡胺）的代謝，使這一類(lèi)本身具有延長(zhǎng)QT間期作用的藥物的血藥濃度升高，從而進(jìn)一步使QT間期延長(zhǎng)。

　　FDA于2012年3月修改了阿奇霉素緩釋口服混懸劑藥品說(shuō)明書(shū)的警告和注意事項(xiàng)，增加關(guān)于QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的信息。今年3月12日，F(xiàn)DA再次發(fā)出警告，并更新阿奇霉素的藥品標(biāo)簽。克拉霉素和紅霉素的藥品說(shuō)明書(shū)警示部分中也包含關(guān)于QT間期延長(zhǎng)的信息。FDA正在更新其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物說(shuō)明書(shū)中的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信息。FDA建議在獲得醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可之前，正在接受阿奇霉素治療的患者不可擅自停藥。醫(yī)務(wù)人員在處方或給予抗菌藥物治療時(shí)，應(yīng)了解患者有無(wú)發(fā)生QT間期延長(zhǎng)和心律失常的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　咪唑類(lèi)抗真菌藥物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物相比，咪唑類(lèi)抗真菌藥在抑制代謝、增加其他已知致QT間期延長(zhǎng)和潛在致TdP藥物的血藥濃度方面作用更強(qiáng)，而直接致QT間期延長(zhǎng)方面作用較弱。

　　喹諾酮類(lèi)

　　關(guān)于喹諾酮類(lèi)藥物，1999年FDA通過(guò)Medwatch系統(tǒng)檢索到15例左氧氟沙星引起QT間期延長(zhǎng)和TdP的病歷報(bào)道，但未對(duì)因果關(guān)系作出評(píng)價(jià)。臨床醫(yī)生使用這類(lèi)藥物時(shí)需保證患者無(wú)低鉀血癥、顯著心動(dòng)過(guò)緩，且不建議聯(lián)用Ⅰa類(lèi)或Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥。

　　抗腫瘤藥物

　　無(wú)論是已在臨床廣泛使用的傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物，還是正在逐步興起的分子靶向抗腫瘤藥物，都具有一定的心臟毒性。其中，對(duì)QT間期的影響是很重要的一個(gè)方面。根據(jù)對(duì)QTc間期的影響程度，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所將常見(jiàn)的抗腫瘤藥物分為五個(gè)等級(jí)。

　　在傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物中，蒽環(huán)類(lèi)藥物除能使QT間期延長(zhǎng)之外，還可降低QRS 波電壓，致ST-T改變以及致多種心律失常等。導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制目前考慮可能與氧自由基的形成有關(guān)。此外，5-氟尿嘧啶也具致QT間期延長(zhǎng)的作用，尤其在持續(xù)靜脈輸入的情況下。既往有冠心病以及接受放射治療，是其對(duì)心臟產(chǎn)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

　　與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，近年推出的分子靶向抗腫瘤藥物致QT間期延長(zhǎng)的作用更為明顯。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，2001年上市的7種酪氨酸激酶抑制劑具有延長(zhǎng)QT間期的作用。其致QT間期延長(zhǎng)的作用主要是通過(guò)對(duì)快速激活I(lǐng)kr的抑制實(shí)現(xiàn)的，具有濃度依賴(lài)性。除此之外，具有抗腫瘤作用的多種單克隆抗體、血管抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑等也已發(fā)現(xiàn)可使QT間期延長(zhǎng)，但電生理機(jī)制尚不清楚。

　　因此，臨床上在應(yīng)用該類(lèi)抗腫瘤藥物時(shí)，密切監(jiān)測(cè)患者的心電圖變化十分必要。

　　 抗組胺藥物

　　以苯海拉明為代表的第一代抗組胺藥已被證明具有奎尼丁樣作用，可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，目前在臨床上已很少使用。

　　20世紀(jì)80年代，一類(lèi)特異性H1受體拮抗劑作為第二代抗組胺藥進(jìn)入市場(chǎng)。然而經(jīng)過(guò)臨床10多年應(yīng)用之后，兩種代表藥物;特非那定和阿司咪唑逐漸被發(fā)現(xiàn)具有明顯的致QT間期延長(zhǎng)作用，尤其是與CYP3A4抑制劑同時(shí)使用時(shí)最明顯。目前這兩種藥已撤出美國(guó)市場(chǎng)。現(xiàn)已證明，這兩種藥使QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制是繼發(fā)于K+ 通道阻滯，導(dǎo)致復(fù)極延遲。

　　 其他藥物

　　有報(bào)道多種非心血管用藥，如吲達(dá)帕胺等，可使患者QT間期延長(zhǎng)。特別是當(dāng)存在女性、慢性心衰、心動(dòng)過(guò)緩、電解質(zhì)紊亂等危險(xiǎn)因素時(shí)，會(huì)大幅增加TdP風(fēng)險(xiǎn)。

　　西沙必利在剛上市時(shí)曾被認(rèn)為是一種非常安全的胃腸動(dòng)力藥。但越來(lái)越多的臨床研究表明，其具有明顯的致QT間期延長(zhǎng)作用，而且由于主要通過(guò)CYP3A4代謝，如與CYP3A4抑制劑合用時(shí)會(huì)導(dǎo)致西沙必利的血藥濃度升高，從而加重延長(zhǎng)QT間期的作用。

　　結(jié)語(yǔ)：對(duì)于臨床醫(yī)生，必須注意預(yù)防藥物所致的QT間期延長(zhǎng)以及由此產(chǎn)生的心律失常。這就需要醫(yī)生認(rèn)真識(shí)別、篩查患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡量避免聯(lián)用引起QT間期延長(zhǎng)的藥物，并充分認(rèn)識(shí)藥物相互作用，規(guī)避不良臨床后果。

　　(作者單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科)